[發明專利]一種海藻酸鈉修飾的鹽酸羅哌卡因多囊脂質體微球及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110395875.6
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113171354B
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 劉美鳳;蘇鵬文;毛輝達
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/36;A61K9/127;A61K31/445;A61P23/02
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 何淑珍;江裕強

本發明公開了一種海藻酸鈉修飾的鹽酸羅哌卡因多囊脂質體微球及其制備方法與應用。該制備方法首先是將納米碳酸鈣凝膠引發劑混勻分散于液體石蠟中，攪拌均勻狀況下加入多囊脂質體，再加入海藻酸鈉溶液，混勻；接著調節pH至3.0?5.8，游離的鈣離子快速引發凝膠化反應，形成均勻的網狀交聯結構凝膠包覆的多囊脂質體微球。該多囊脂質體微球的結構清晰，粒徑均勻，狀態穩定，緩釋時間長等特點。相比于現有的制備方法，本發明不僅保障最終多囊脂質體的成囊效果，均勻覆蓋在多囊脂質體表面，解決了海藻酸鈉聯結成片的問題，增強了多囊脂質體的穩定性，從而提升了緩釋效果等優勢。同時，本發明還可以減少了有機溶劑中氯仿的使用量。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種海藻酸鈉修飾的鹽酸羅哌卡因多囊脂質體微球及其制備方法與應用。

背景技術

羅哌卡因(Ropivacaine，RPV)是一種新型的長效酰胺類局麻藥，具有心臟和中樞神經系統毒性低，作用時間長，運動神經與感覺神經阻滯分離等優勢和特點。在疼痛預防和治療中，羅哌卡因可用于分娩鎮痛，上腹部、下腹部外科手術及全膝關節置換術等術后鎮痛。目前臨床應用的羅哌卡因制劑均為注射劑，單次硬膜外注射后止痛通常只能持續5h左右，連續給藥則需要通過手術內置導管或輸液泵等特殊裝置,輸液泵必須隨身攜帶給患者帶來不便，滲透導管置于體內增加局部刺激性并存在感染、神經損傷等并發癥，并且容易發生諸如脊椎血腫等并發癥。術后疼痛通常可持續48～72h，且在此時間內最難控制。因此，開發羅哌卡因長效緩釋鎮痛制劑十分必要。

多囊脂質體(Multivescular liposomes，MVL)是采用貯庫泡沫技術制備的一種新型脂質體。作為輸送藥物的新劑型，其特點是能在注射部位或給藥腔室中大量并長時間留存，MVL的內部是由眾多的含水腔室以非同心圓的形式構成的，各含水腔室之間又以類脂雙分子層磷脂膜相隔，因此具有良好的緩釋作用和儲庫效應，可有效減少患者的用藥次數，提高其治療的依從性。

但是現有的方法制備羅哌卡因多囊脂質體穩定性不佳，在儲藏運輸過程中容易發生團聚、破碎等現象；而且緩釋效果也不理想，出現比較嚴重的突釋現象。海藻酸鈉是一種天然多糖，其具有的穩定性、溶解性和安全性使其成為一種較好的藥物制劑輔料，能夠有效提高多囊脂質體的穩定性。但是現階段關于海藻酸鈉-鹽酸羅哌卡因多囊脂質體的制備方法所制得的Rpv-MVLs-Alg仍有諸多問題，例如，徐偉等人使用鈣離子引發海藻酸鈉過度凝膠化，導致聯結成片的問題(徐偉，于洋，陳逸鵬，等.兩性霉素B脂質體-微球的制備及工藝優化[J].中國抗生素雜志,2018,43(07):893-900.)。再如，戴傳云等直接將碳酸鈣加入到多囊脂質體與海藻酸鈉的混合物中，會出現包覆不均勻的問題，甚至出現顆粒過大，不適合注射給藥(戴傳云，劉火安，傅亞，等.多囊脂質體-海藻酸鈉微球的理化性質及初步穩定性研究[J].中國藥房,2008,(28):2203-2205.)。

發明內容

為了克服現有技術存在的不足，本發明的目的是提供一種海藻酸鈉修飾的鹽酸羅哌卡因多囊脂質體微球及其制備方法與應用。

本發明的首要目的在于提供一種海藻酸鈉修飾的鹽酸羅哌卡因多囊脂質體微球(Rpv-MVLs-Alg)的制備工藝，大幅度地提高了鹽酸羅哌卡因多囊脂質體穩定性，減少破碎、團聚等現象，并且提升其緩釋效果，延長作用時間。

本發明的另一目的在于提供海藻酸鈉修飾的鹽酸羅哌卡因多囊脂質體(Rpv-MVLs-Alg)。

本發明的目的至少通過如下技術方案之一實現。