[發明專利]一種富勒醇接枝高分子載體的合成及應用

有效

• 申請號: 202110394445.2
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113248700B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 徐蓓華;覃江江
• 申請（專利權）人: 浙江中醫藥大學;中國科學院腫瘤與基礎醫學研究所（籌）
• 主分類號: C08G65/331
• 分類號: C08G65/331;A61K8/86;A61K9/107;A61K31/704;A61K47/24;A61K47/52;A61P29/00;A61P35/00;A61Q19/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 沈淵琪

本發明涉及富勒醇接枝高分子化合物的合成，給藥系統的制備方法及其應用。所述富勒醇接枝高分子化合物的合成是富勒醇與單氨基端的高分子化合物在水溶液（或水與有機溶劑的混合溶液）中發生加成反應獲得產物。合成條件溫和，無副產物，無污染，操作簡單，可用于工業化生產。本發明還提供了一種載藥膠束的制備方法，即富勒醇接枝二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇/鹽酸阿霉素膠束(C60(OH)?DSPE?PEG/DOX·HCl)的制備方法，制備條件溫和，操作簡單，可實現臨床現配現用。本發明還提供了以上載藥膠束的體外細胞毒性實驗結果，該載藥膠束對正常細胞的抑制率有較大程度的下降。

技術領域

本發明屬于高分子納米給藥系統技術領域，具體涉及一種富勒醇接枝高分子載體的合成及其應用。

背景技術

富勒烯是由碳原子形成的一系列籠狀球形納米分子。近年來人們發現富勒烯具有良好的生物活性，如抗氧化作用，抗病毒作用，抗腫瘤和免疫調節作用等。但富勒烯在水中不能溶解，阻礙了它的進一步應用，研究人員將極性官能團連接到富勒烯的結構中，增加了它在水中的溶解度，其中引入羥基后得到了具有親水特性的富勒醇(即羥基化富勒烯)，富勒醇具有如下優點：1.具有優越的化學可修飾性，結構中的雙鍵可以參與氧化還原、加成、親核、親電取代等反應，從而獲得一系列衍生物，可以根據需要接上多種基團；2.富勒醇對動物的心臟、肝臟、腎臟、肺、大腦等具有保護作用，如富勒醇C₆₀(OH)₂₄對阿霉素誘導的心臟毒性和肝毒性具有預防和緩解作用。富勒醇C₆₀(OH)₂₄的抗氧化特性可預防阿霉素引起的大鼠腎臟，睪丸和肺的氧化應激反應。富勒醇可降低化療期間粘膜炎并恢復伊立替康誘導的白細胞減少癥；3.富勒醇C₆₀(OH)X具有抑制腫瘤生長和抑制腫瘤轉移的優點，且用量小，毒性低。C₆₀(OH)₂₂還可通過抑制血管生成來抑制癌癥轉移。

高分子材料制備的給藥系統越來越受到人們的重視，它可實現藥物緩釋，靶向遞送，增溶，減毒等作用，已有多個高分子抗腫瘤藥物給藥系統獲得FDA批準上市。以高分子材料為載體，納米級的給藥系統有納米粒、膠束、脂質體、納米囊泡、高分子藥物復合物等；微米級的給藥系統有微球、微囊泡、微凝膠等；宏觀給藥系統有高分子水凝膠、可植入材料等。這些新劑型改變了傳統的給藥方式；改善了藥物特性；改變了藥物的體內藥動學特性。

膠束是由兩親性高分子聚合物在水中自組裝形成的一種熱力學穩定的膠體溶液。傳統的膠束給藥系統制備方法有直接溶解法、透析法、自組裝溶劑蒸發法。膠束溶液非動力學穩定體系，通常凍干后儲存。目前存在的問題有凍干后復溶不穩定，添加穩定劑增加制劑工藝的繁瑣度，添加穩定劑不利于藥物穩定等。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明設計的目的在于提供一種富勒醇接枝高分子載體的合成及應用。本發明通過溫和的化學反應，將富勒醇接枝到高分子材料，不僅保留了高分子材料本身的載藥特性，更增加了富勒醇的優良物理特性和生理活性，尤其作為抗腫瘤藥物載體而具有的協同作用。提供的富勒醇接枝二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇載阿霉素膠束制備方法簡單，條件溫和。

本發明提供一種富勒醇接枝高分子載體的合成，包括以下步驟：

1)富勒醇溶于水中，濃度為1-1000mg/mL；

2)高分子材料溶于水中，或溶于可與水混溶的有機溶劑中，或溶于水與有機溶劑的混合溶劑中，濃度為1-2000mg/mL；

3)步驟1)制得的溶液和步驟2)制得的溶液按富勒醇與高分子的摩爾比1：1-1：5混合，常溫或加熱條件下攪拌反應，得反應液；

4)將步驟3)制得的反應液直接凍干，或者經過透析，將透析液凍干，得到富勒醇接枝高分子。