[發明專利]一種琥珀酸索非那新的合成工藝

在審

• 申請號: 202110393406.0
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113200979A
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 羅維
• 申請（專利權）人: 上海予君生物科技發展有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;C07C55/10;C07C51/41;C07C51/43
• 代理公司: 上海市匯業律師事務所 31325
• 代理人: 唐嘉偉

一種琥珀酸索非那新的合成工藝，它涉及醫藥技術領域。它包含如下步驟：步驟一、先將(R)?3?奎寧環醇(B)與反應物質生成氯甲酸?(R)?3?奎寧環酯(C)；步驟二、再由(S)?1?苯基?1,2,3,4?四氫異喹啉(A)與氯甲?(R)?3?奎寧環酯（C）反應生成索非那新(D)；步驟三、再將索非那新(D)制成琥珀酸索非那新。采用上述技術方案后，本發明有益效果為：合成工藝中不僅避免直接用酯交換反應導致轉化率低的問題，同時也減少因縮合過程中生成親核中間產物導致可逆反應的發生的概率，極大促進了反應，從而提高琥珀酸索非那新的收率，而且反應條件溫和，操作簡單，減少了操作工序，適合規?；a。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種琥珀酸索非那新的合成工藝。

背景技術

琥珀酸索非那新(solifenacin succinate)，化學名為(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸鹽，是日本Astellas公司研發的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。

EP0801067用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉與氯甲酸乙酯縮合，然后與(R)-3-奎寧環醇在氫化鈉作堿催化下進行酯交換反應合成索非那新；該反應甲苯中回流進行，并通過共沸蒸餾產生的乙醇。W02008/077357也是用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉先與氯甲酸乙酯縮合，然后與(R)-3-奎寧環醇酯交換反應合成索非那新，只是換成叔丁醇鉀催化而已，也是甲苯回流共沸帶走乙醇，實驗中不難發現，這兩種方式進行的酯交換反應轉化率差收率低，而且操作過于繁瑣，能耗高，難以用于工業化生產。US2009/0099365也報道用NaH為堿、DMF為溶劑進行酯交換，其轉化率也沒有提高。該類的酯交換反應轉化率低與其縮合生成的副產物乙醇有關；乙醇尤其在強喊作用下，比如氫化鈉的存在下，乙醇能形成乙醇鈉，同樣具備較強的親核能力，使產物又回到了起始原料。

而在CN102875544中，是由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氡異喹啉將氨基甲酰氯化，用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯與(R)-3-奎寧環醇金屬鹽反應生成索非那新堿，再將索非那新堿合成琥珀酸索非那新，該反應雖然避免了酯交換反應轉化率低的問題，但制備索非那新堿操作繁雜且制備得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯不穩定。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的缺陷和不足，提供一種琥珀酸索非那新的合成工藝，避免了酯交換反應轉化率低的問題，同時簡化了操作，提高琥珀酸索非那新的收率，可以較好地用于工業化生產。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案是：它包含如下步驟：

步驟一、先將(R)-3-奎寧環醇(B)與反應物質生成氯甲酸-(R)-3-奎寧環酯(C)；

步驟二、再由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉(A)與氯甲-(R)-3-奎寧環酯(C)反應生成索非那新(D)；

步驟三、再將索非那新(D)制成琥珀酸索非那新。

所述步驟一中生成氯甲酸-(R)-3-奎寧環酯(C)的具體步驟為:將(R)-3-奎寧環醇(B)加入到溶劑中，待其溶解后，將反應物質在冰水浴下滴加到上述體系中，滴加完成后撒去冰水浴，室溫反應16h，濃縮得氯甲酸-(R)-3-奎寧環酯(C)。

所述步驟二中將(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉(A)和縛酸劑加入到反應溶劑中，在冰浴下，滴加入用反應溶劑溶解稀釋后的氯甲酸-(R)-3-奎寧環酯(C)溶液，加完后攪拌3~10min，撤去冰水浴，繼續攪拌反應，濃得縮索非那新(D)粗品，再用后處理溶劑溶解，洗滌有機相，濃縮得縮索非那新(D)。