[發(fā)明專利]一種MLN4924在制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物中的應用

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• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN112891356A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發(fā)明（設計）人: 董潔;張紀巖;何佳;程倩倩;楊錫琴;牛春曉;郭璐
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫(yī)學研究院
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P1/16
• 代理公司: 北京豐浩知識產權代理事務所(普通合伙) 11781
• 代理人: 王純富

本發(fā)明公開了一種MLN4924在制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物中的應用，屬于生物醫(yī)學技術領域。本發(fā)明提出了APAP誘導急性肝損傷模型，并試驗說明肝損傷、凋亡、免疫細胞招募等相關機制變化；進一步提出APAP誘導肝損傷模型體內體外試驗中，Neddylation修飾均存在增強；進一步提出以MLN4924作用于制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物，通過肝損傷模型，所述MLN4924具備抑制Neddylation修飾作用；經(jīng)MLN4924作用，APAP誘導肝損傷減輕，中性粒細胞招募顯著降低；提出MLN4924影響APAP誘導肝損傷細胞因子變化，可能是肝損傷程度降低的機制。本發(fā)明通過MLN4924在制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物中的應用，具備有效降低由APAP誘導急性肝損傷的有益效果。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學技術領域，特別是轉錄組學及藥理活性領域，具體涉及一種MLN4924在制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物中的應用。

背景技術

對乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)在20世紀50年代被批準用于臨床，目前是世界上廣泛使用的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。但由于其安全治療劑量較窄，APAP誘發(fā)的肝毒性成了世界許多國家藥物性肝損傷的重要原因。對于UGT、SULT酶活性降低的人群，葡萄糖醛酸化和硫酸化障礙，APAP代謝受阻。磺基轉移酶基因的非同義編碼單核苷酸多態(tài)性(non-synonymous coding SNPs，nsSNPs)不同，以及降低葡萄糖醛酸化都可能影響肝臟的藥代動力學，使得某些個體更易發(fā)生對APAP誘導的急性肝功能衰竭(Acute liver failure,ALF)造成對肝臟損傷。

Neddylation修飾是一種類泛素化蛋白翻譯后修飾方式，其通過E1激活酶(NAE)、E2結合酶、E3連接酶三級酶聯(lián)反應，將類泛素小分子NEDD8(neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 8)共價偶聯(lián)到底物蛋白上，進而影響底物蛋白的穩(wěn)定性、構象和功能等，調控諸多生物學過程，在細胞正常生理活動的多個關鍵環(huán)節(jié)中具有重要調控作用。

MLN4924是一種有效的、選擇性NAE抑制劑，IC50為4.7nM，而密切相關的酶UAE、SAE、UBA6和ATG7的IC50分別為1.5、8.2、1.8和10μM。在純化的酶和細胞測定中，MLN4924與密切相關的泛素激活酶(UAE，也稱為UBA1)和SUMO激活酶(SAE；SAE1和UBA2亞基的異二聚體)相比，選擇性地抑制NAE活性。MLN4924對多種人類腫瘤來源的細胞系具有強烈的細胞毒活性。但尚未存在將其作用于在制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物中的應用。

轉錄組學以其不斷增加的覆蓋范圍及其內在的高通量能力在許多領域中得到廣泛應用，如疾病診斷和治療、藥物毒性研究，生物標志物發(fā)現(xiàn)以及疾病機制研究等。現(xiàn)有技術缺少一種通過轉錄組學相關機理預先或同時使用藥物保護肝臟免受APAP損傷的研究。因此，APAP誘導急性肝臟損傷中Neddylation修飾的變化，及MLN4924在制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物中的應用，已成為亟需解決的問題。

發(fā)明內容

鑒于解決現(xiàn)有技術缺陷的目的，本發(fā)明提出一種MLN4924在制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物中的應用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：提出了APAP誘導急性肝損傷模型，并試驗說明肝損傷、凋亡、免疫細胞招募等相關機制變化；進一步提出APAP誘導肝損傷模型體內體外試驗中，Neddylation修飾均存在增強；進一步提出以MLN4924作用于制備預防或治療APAP誘導急性肝損傷藥物，通過肝損傷模型，所述MLN4924具備抑制Neddylation修飾作用；經(jīng)MLN4924作用，APAP誘導肝損傷中中性粒細胞招募顯著降低；提出MLN4924保護APAP誘導肝損傷細胞因子變化機制，證實肝損傷程度降低。

優(yōu)選地，所述MLN4924抑制Neddylation修飾。