[發明專利]一種穩定氘標記的美利曲辛鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 202110390276.5
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN113105335B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 張帥;胡永鑄;劉春;樊高駿
• 申請（專利權）人: 梯爾希(南京)藥物研發有限公司
• 主分類號: C07C209/00
• 分類號: C07C209/00;C07C209/08;C07C211/31
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 陸志斌

1.一種穩定氘標記的美利曲辛鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將10,10-二甲基蒽酮I溶于干燥的溶劑中，再加入環丙基鹵化鎂反應，待反應完成后，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，萃取濃縮，柱色譜提純得到中間體II；

(2)將步驟(1)制備得到的中間體II溶于溶劑中，冰浴條件下緩慢加入氫鹵酸反應，待反應完成后，萃取濃縮，柱色譜提純得到中間產物III；

(3)將步驟(2)得到的中間產物III溶于溶劑中，冰浴條件下加入化合物IV和一定量的堿反應，待反應完成后，萃取濃縮，柱色譜提純，得到中間產物V；

(4)將步驟(3)得到的中間產物V加入溶劑中，冰浴條件下再加入鹽酸，最后結晶得到目標產物VI；

。

2.根據權利要求1所述的一種穩定氘標記的美利曲辛鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述干燥溶劑為干燥乙醚或者干燥的四氫呋喃；10,10-二甲基蒽酮I和環丙基鹵化鎂的物質的量比(1:1)-(1:3)，所用環丙基鹵化鎂為市售的環丙基氯化鎂或環丙基溴化鎂，反應溫度為0℃-60℃，反應時間為12-48小時。

3.根據權利要求1所述的一種穩定氘標記的美利曲辛鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲酸、乙酸、DMF；所述的氫鹵酸為鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，中間體II和氫鹵酸的物質的量比是(1:2)-(1:10)，反應溫度為0℃-100℃，反應時間為6-24小時。

4.根據權利要求1所述的一種穩定氘標記的美利曲辛鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述化合物IV為市售的氘6標記的二甲胺鹽酸鹽；所述溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙腈；所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或鈉氫。

5.根據權利要求1所述的一種穩定氘標記的美利曲辛鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟(3)中間體III、化合物IV和堿的物質的量比為1:1:1-1:2:4，反應溫度為0℃-60℃，反應時間為8-24小時。

6.根據權利要求1所述的一種穩定氘標記的美利曲辛鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟(4)中所述的溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、或1,4-二氧六環。

7.根據權利要求1所述的一種穩定氘標記的美利曲辛鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟(4)中中間產物V和鹽酸物質的量比是(1:1)-(1:3)，粗產物成鹽結晶提純，結晶溫度為0℃-50℃下反應，攪拌時長為1-12小時。