[發明專利]兩親性寡肽結構物質

有效

• 申請號: 202110390189.X
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN113214353B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 季愛民;岑柏宏;黎權輝;陳佳揚;陳漳浦
• 申請（專利權）人: 武漢澤智生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;C07K7/06;C07K7/08;C07K14/00;C07K19/00;A61K47/64;A61K47/69;A61K31/7088;A61P35/00
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本發明公開了一種兩親性寡肽結構物質，以亮氨酸?亮氨酸?組氨酸?組氨酸（LLHH）基本序列為母核序列，形成的寡肽結構為（LLHH）n，其中的n為1?9中的一種。優選以重量比以1:1、5:1、10:1、20:1、40:1混合制備的cRGD?R9?(LLHH)n/siEGFR自組裝納米給藥系統。該兩性寡肽結構與其它成分通過化學鍵形成偶聯物后用作給藥系統，可提高給藥系統所載藥物分子進入細胞的攝取量，促進所載藥物分子從內含體逃逸進入胞漿，從而提高藥物分子的生物學活性。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域中的一種提高藥物分子生物學活性的技術。

背景技術

雙（2,4-二硝基苯）-L-組氨酸是一種化學物質，化學式是C18H13N7O10。

實現多肽、蛋白質、核酸或化合物等藥物分子對細胞內靶標有療效的前提，是合適的給藥系統攜帶這些藥物分子首先依賴于內吞途徑作為主要攝取機制進入細胞內，然后在細胞內從內含體（Endosome，或稱內體）轉運至溶酶體降解前的過程中釋放至胞漿中，作用于靶點才能發揮療效；否則，這些藥物或降解或外排出細胞外失去療效。反之，如果要提高這些藥物分子的療效，除了使用合適的給藥系統將藥物帶入靶組織細胞內，提高藥物分子從內含體逃逸出來進入胞漿內的數量，是提高藥物療效的重要和難度最大的選擇（Pei D,Buyanova M. Overcoming Endosomal Entrapment in Drug Delivery[J]. BioconjugChem,2019,30(2):273-283.）。

小干擾RNA（siRNA）可特異性沉默靶標mRNA表達水平（2006年諾貝爾生理醫學獎），因此siRNA分子可以通過特異性沉默引起或促進疾病發生或發展的基因，具有治療基因過表達及基因突變引起的疾病的廣泛應用前景（Science,2016,352(6292):1417-1420；NatChem Biol,2006,2(12):689-700.）。將siRNA分子藥物輸送到靶細胞中治療疾病，所有的給藥方式最終都會出現內含體內siRNA分子逃逸進入胞漿內的困難深淵，是目前實現siRNA廣泛治療組織疾病（肝臟靶向除外）而療效欠缺的最關鍵因素（Dowdy SF. Overcomingcellular barriers for RNA therapeutics.Nat Biotechnol. 2017 Mar;35(3):222-229.）。

目前國內外研究用兩大類方式增加內含體內siRNA分子的逃逸：

1）破壞內體膜結構增加藥物釋放[Huet-Calderwood C, Rivera-Molina F,Iwamoto D V, Kromann E B, Toomre D, Calderwood D A. Novel ecto-taggedintegrins reveal their trafficking in live cells[J]. Nat Commun,2017,8(1):570.]。使用小分子來破壞或溶解內體的脂質雙層膜，如氯喹或溶酶肽等，讓內體中有更多的siRNA釋放進入胞漿中；但目前使用的這些小分子在細胞內產生了不可接受的毒性，或還不能使內體膜足夠去穩定達到臨床療效逃逸所需的siRNA數量（相差1-2個數量級）。

2）抑制循環，增加內體藥物逃逸的機會，抑制內體轉運外排，延長其在胞漿內的循環時間，使得內體中的siRNA有更長的時間和更多的機會逃逸進入胞漿中，如缺少人源膽固醇轉運蛋白（NPC1）時，脂質納米粒（LNPs）滯留在增大的內體/溶酶體內，不能外排出細胞，增加了內體siRNA逃逸的機會，提高了基因沉默效率。總之，目前還沒有特別有效且適合臨床使用提高內體藥物逃逸的方法（Dowdy SF. Overcoming cellular barriers for RNAtherapeutics.Nat Biotechnol. 2017 Mar;35(3):222-229.）。