[發(fā)明專利]一種雙特異性糖肽納米分子及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN113069555B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發(fā)明（設計）人: 王浩;徐萬海;安紅維;侯大勇;王子琦
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/7004;A61K31/7016;A61K31/702;A61K31/715;A61K38/05;A61K38/06;A61K38/07;A61K38/08;A61K38/10;A61K47/55;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明涉及一種雙特異性糖肽納米分子及其制備方法和應用。所述納米分子包括靶向識別單元、酶水解底物單元、自組裝單元和免疫識別調節(jié)單元，所述靶向識別單元和酶水解底物單元分別與自組裝單元連接，所述免疫識別調節(jié)單元連接于所述酶水解底物單元。所述雙特異性糖肽納米分能夠靶向識別腫瘤細胞，并在腫瘤部位自組裝成納米纖維，長效滯留，長效阻斷受體的信號通路，此外，使腫瘤相關巨噬細胞M2型重極化為M1型，增強T細胞抗腫瘤免疫并改善腫瘤免疫抑制，從而抑制腫瘤細胞侵襲能力，突破了空腔器官腫瘤容易種植復發(fā)的瓶頸。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，涉及一種雙特異性糖肽納米分子及其制備方法和應用。

背景技術

膀胱癌是我國泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，具有術后易復發(fā)的特點，其術后五年復發(fā)率可高達50％～70％，導致膀胱癌復發(fā)率高居不下的主要原因是術后殘余腫瘤病灶的存在以及術后游離腫瘤細胞的腔內種植。當前對膀胱癌術后的治療方法主要是系統(tǒng)性地進行膀胱腔內灌注卡介苗或化療藥物，從而進一步對殘余病灶及游離腫瘤進行殺傷，但大量的研究結果表明，當前的治療方法對膀胱癌細胞的殺傷效果及抑制腔內種植能力仍不理想。因此，探索一種抑制膀胱癌種植復發(fā)及進展的新方法已經(jīng)成為了臨床上迫切需要解決的實際問題。

趨化因子受體4(CXCR4)是趨化因子基質細胞衍生因子-1(SDF-1)的特異性受體，它是由352個氨基酸組成的GPCR(G蛋白偶聯(lián)受體)，具有七次跨膜結構。同時，CXCR4在體內大部分組織和器官中都表達，其與SDF-1介導的信號通路參與體內多種生理機制，包括HIV-1病毒侵染、造血功能、胚胎發(fā)育和腫瘤增殖及遷移等。在膀胱癌細胞中，CXCR4呈現(xiàn)出高表達狀態(tài)，而在正常的膀胱黏膜中CXCR4幾乎無表達。有研究表明，CXCR4在侵襲力強的膀胱癌細胞中(pT2-pT4)的表達量明顯高于侵襲力低的膀胱癌細胞(pTa-pT1)，此外，還有研究發(fā)現(xiàn)CXCR4在復發(fā)的膀胱癌組織中表達量明顯高于原發(fā)膀胱癌，以上結果均表明CXCR4在膀胱癌的種植復發(fā)及進展過程中扮演著重要的角色。

異質性和可塑性是巨噬細胞的重要特征，在體外的理想情況下，巨噬細胞可定義為極端的兩種類型：經(jīng)典活化型(促炎型)M1及替代活化型(抗炎型)M2。M1可由IFNγ等激活，介導Th1反應；而M2可由IL-4等激活，介導Th2反應。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤相關巨噬細胞(Tumor associated macrophages,TAMs)也是異質的，但更傾向于M2的表型，TAMs的表型由腫瘤微環(huán)境(TME)和腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)組合驅動。TAMs通常與實體瘤預后不良相關，其抑制多種常規(guī)治療，包括化療、放療和血管生成抑制劑，放射、化療和血管破壞已被證明能增加CXCL12的表達，并促進CXCR4依賴的巨噬細胞的重新生長和抵抗，CXCL12可通過優(yōu)先招募M2巨噬細胞來發(fā)揮作用，M2巨噬細胞與血管形成密切相關，對腫瘤血管形成很重要，因此，重極化M2巨噬細胞為M1型，可改善血管破壞，促進T細胞浸潤。

當前，超分子組裝策略已被廣泛用于治療膀胱癌，這些基于超分子組裝的納米顆粒或粘膜粘附生物材料中的大多數(shù)都集中在延長藥物保留時間和增強藥物滲透性，以增強膀胱內化學藥物遞送的功效，如CN112315940A公開了一種促腫瘤凝血和酶/ATP雙重響應性釋藥的納米粒子及其制備方法與應用，所述納米粒子以甲基丙烯酸酐修飾的交聯(lián)透明質酸為殼層，以3-氟-4-羧基苯硼酸改性聚賴氨酸后自組裝形成的載藥納米粒子為核層，并原位生成CaCO₃納米粒子，能實現(xiàn)腫瘤凝血、去乳酸化和ATP響應釋藥三者協(xié)同快速殺死癌細胞，對腫瘤治療有重要意義，盡管與單純藥物滴注相比觀察到療效有所提高，但由于其幾乎沒有活性的靶向能力，嚴重的副作用如尿道刺激、膀胱炎和血尿限制了其應用。

綜上所述，開發(fā)新的治療藥物以減少膀胱癌的術后復發(fā)，對于腫瘤治療有重要意義。

發(fā)明內容