[發(fā)明專(zhuān)利]七葉內(nèi)酯衍生物在制備抗乙型肝炎病毒藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110388385.3
• 申請(qǐng)日: 2021-04-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113440520A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁成欽;周先麗;葉蓁;李善斌;閆夢(mèng)麒;羅琴;蘇何玲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 桂林醫(yī)學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/366
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/366;A61K31/5377;A61K31/4178;A61P31/20;A61P1/16;C07D311/16;C07D405/12
• 代理公司: 南寧東智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 45117
• 代理人: 巢雄輝

本發(fā)明七葉內(nèi)酯衍生物在制備抗乙型肝炎病毒藥物中的應(yīng)用，七葉內(nèi)酯衍生物是指七葉內(nèi)酯的C?7位取代醚化衍生物，將含有不同的烴鏈以及含胺基的側(cè)鏈引入母體結(jié)構(gòu)的C?7位，用以增加化合物的抗HBV活性，得到的七葉內(nèi)酯衍生物表現(xiàn)出很好的抗HBV活性，毒性很小，具有一定的藥用開(kāi)發(fā)價(jià)值，可制成各種劑型的抗乙型肝炎病毒藥物，具有很高的醫(yī)學(xué)價(jià)值和廣闊的市場(chǎng)前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及七葉內(nèi)酯衍生物在制備抗乙型肝炎病毒藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

乙型肝炎是一種由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引發(fā)的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N疾病，這是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。乙肝病毒的感染無(wú)論是潛伏期，急慢性期都有著傳染性，且慢性患者與病毒攜帶者難以發(fā)現(xiàn)，這對(duì)于乙肝的防治構(gòu)成了重大的挑戰(zhàn)[1]。中國(guó)是乙型肝炎最為嚴(yán)重的國(guó)家，該疾病所導(dǎo)致死亡的人數(shù)甚至超過(guò)了艾滋病，結(jié)核等疾病致死人數(shù)的總和。因此，乙肝的防控形勢(shì)十分嚴(yán)峻。

目前，治療乙肝的主要藥物有干擾素類(lèi)和核苷類(lèi)藥物，但這些藥物在治療乙肝方面都各自有著不同的缺陷。用于治療乙肝的干擾素主要有α型，β型和γ型三種，干擾素并不會(huì)直接對(duì)乙肝病毒產(chǎn)生抑制作用，而是通過(guò)與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶 PKR，MX蛋白等具有抗病毒作用的蛋白，從而抑制病毒蛋白質(zhì)的合成以及病毒DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄以達(dá)到抗病毒的作用。但同時(shí)，干擾素類(lèi)藥物有著藥物響應(yīng)率較低，會(huì)產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)等缺陷。常用的核苷類(lèi)藥物有拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋等，該類(lèi)化合物是一種核酸的類(lèi)似物，有著與核苷酸相類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，因此可以進(jìn)入核酸復(fù)制或轉(zhuǎn)錄的過(guò)程中，能夠抑制DNA聚合酶發(fā)揮作用，使DNA鏈的延長(zhǎng)或復(fù)制過(guò)程終止，從而抑制病毒的核酸復(fù)制進(jìn)而達(dá)到抗病毒的作用。不同的核苷類(lèi)藥物能作為不同的核苷類(lèi)似物，如拉米夫定為胞嘧啶類(lèi)似物，恩替卡韋是鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物等。而部分核苷類(lèi)藥物在實(shí)用過(guò)程中易產(chǎn)生耐藥性，具有一定的不良反應(yīng)。因此，尋找并研究更加高效低毒的乙型肝炎治療藥物有著迫切的需求。

到目前為止，從天然植物中已經(jīng)提取發(fā)現(xiàn)了眾多具有價(jià)值的化合物，也成為了發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源。其中，香豆素類(lèi)化合物是一類(lèi)植物中常見(jiàn)的天然化合物，并有著廣泛的應(yīng)用。七葉內(nèi)酯是一種簡(jiǎn)單香豆素衍生物，其結(jié)構(gòu)為6,7-二羥基-2-H-1-苯并吡喃-2-酮，其植物來(lái)源主要是七葉樹(shù)科植物七葉樹(shù)Aesculushippocastanumlinn樹(shù)皮[9]，菊科植物菊苣 CichoriumintybusL.以及茜草科植物Hymenodictyonexcelsum等，在國(guó)內(nèi)也被稱(chēng)為秦皮乙素。目前，七葉內(nèi)酯已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有多種生物活性，如有研究發(fā)現(xiàn)七葉內(nèi)酯能夠抑制促炎癥因子的釋放從而對(duì)利血平誘導(dǎo)的纖維肌痛有緩解作用，具有抗菌活性；七葉內(nèi)酯及其衍生物與淋病奈瑟氏菌中的谷氨酸消旋酶位點(diǎn)有著較好的親和力，結(jié)合后能夠抑制細(xì)菌的增殖，有著明顯的抗菌作用；七葉內(nèi)酯對(duì)病毒也有抑制作用，有研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)小核酸病毒，皰疹病毒等有著較好的抑制活性；七葉內(nèi)酯也具有抗氧化和抗炎作用，在大鼠結(jié)腸炎模型中，能夠發(fā)揮治療作用，減少了大鼠腹瀉的發(fā)生頻率。

前期的研究中，課題組從江南星蕨中分離得到了香豆素類(lèi)化合物七葉內(nèi)酯，并在之后的活性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該化合物具有抗HBV作用。但同時(shí)，七葉內(nèi)酯在發(fā)揮抗HBV作用時(shí)存在缺陷，在以HepG2.2.15細(xì)胞為模型的體外試驗(yàn)中，七葉內(nèi)酯僅在較低濃度時(shí)才能發(fā)揮較好的活性作用，而當(dāng)濃度有一定增加后，會(huì)對(duì)細(xì)胞有較大的殺傷作用，因此有效的劑量范圍較小。我們計(jì)劃對(duì)七葉內(nèi)酯進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造，希望能夠降低其對(duì)細(xì)胞的殺傷作用，并增強(qiáng)其抗HBV活性。

胺基是一類(lèi)應(yīng)用廣泛的基團(tuán)，在衍生物的合成中較為常見(jiàn)，有著較為廣泛的活性，在許多合成研究中都有所應(yīng)用。我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列的七葉內(nèi)酯衍生物，將含有不同的烴鏈以及含胺基的側(cè)鏈引入母體結(jié)構(gòu)的C-7位，希望可以增加化合物的抗HBV活性，為今后的進(jìn)一步研究提供基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于：針對(duì)上述存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供毒性很小、表現(xiàn)出很好的抗HBV 活性的七葉內(nèi)酯衍生物在制備抗乙型肝炎病毒藥物中的應(yīng)用。