[發明專利]一種鹽酸羅哌卡因一水合物工業化的制備方法有效
| 申請號： | 202110387543.3 | 申請日： | 2021-04-10 |
| 公開（公告）號： | CN113105386B | 公開（公告）日： | 2022-11-25 |
| 發明（設計）人： | 張輯;馬福民;張曉彩;趙翠然;程瑤;李銘皓;李強;李婷婷;齊曉林;啜振華 | 申請（專利權）人： | 河北一品制藥股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D211/60 | 分類號： | C07D211/60;C07B57/00 |
| 代理公司： | 北京德和衡律師事務所 11405 | 代理人： | 李國聰;甄伊寧 |
| 地址： | 052165 河北省*** | 國省代碼： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 鹽酸 羅哌卡 水合物 工業化 制備 方法 | ||
1.一種鹽酸羅哌卡因一水合物的制備方法，含有如下步驟：
A．制備1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液
向2L四口瓶中加入500ml DMF，100g、0.77mol的2-哌啶甲酸，237g、1.93mol的 1-溴丙烷和319g、2.31 mol的碳酸鉀，攪拌升溫至70℃~80℃，控制該溫度下繼續反應2～3h；TLC檢測至反應完全后，降至室溫，抽濾，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液；
B. 制備N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺
在另一個2L四口瓶中加入129.6g、1.16mol的叔丁醇鉀和400ml DMF，攪拌至溶解，控溫在20℃~30℃加入112g、0.92mol的二甲基苯胺，然后升溫至90℃~100℃，在該溫度下滴加1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液，滴畢，保溫反應6~8h；TLC檢測反應完全后，降溫至50℃，在80℃下減壓濃縮至無餾分；濃縮完畢后，將體系倒入1kg冰水中，保溫0~5℃1h，抽濾，烘干得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺161.2g，摩爾收率76.36%，純度98.6%；
C. 制備左旋羅哌卡因酒石酸鹽
向2L四口瓶中加入900ml異丙醇，加入上步產物N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺150g、0.55mol，升溫至60℃，攪拌溶解后，升溫至75~80℃，加入41.3g、0.28mol的D-酒石酸，保溫反應1h，降溫至0~5℃，保溫1h，抽濾，干燥得到左旋羅哌卡因酒石酸鹽202.8g，摩爾收率86.90%，右旋異構體0.1%；
D．制備鹽酸羅哌卡因一水合物粗品
向2L四口瓶中加入上步產物左旋羅哌卡因酒石酸鹽200g、0.47mol，加入異丙醇1000ml升溫至60~65℃攪拌溶解后，滴加濃鹽酸52.4g、0.52mol，滴畢，保溫反應2h，降溫至10~20℃保溫析晶2h，抽濾，干燥得到產品鹽酸羅哌卡因一水合物粗品140.7g，摩爾收率91.05%，純度99.8%；
E．制備鹽酸羅哌卡因一水合物精品
向2L四口瓶中加入上步產物鹽酸羅哌卡因一水合物粗品140g、0.42mol，加入異丙醇700ml，純化水150ml，升溫至60~65℃，保溫至溶清，降溫至30~35℃，保溫析晶1h，繼續降溫至0~5℃，保溫2h，完畢抽濾，真空烘箱50℃干燥至恒重，得鹽酸羅哌卡因一水合物118.7g，摩爾收率84.78%。
2.一種鹽酸羅哌卡因一水合物的制備方法，含有如下步驟：
A．制備1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液
向2L四口瓶中加入500ml NMP，87g、0.67mol的2-哌啶甲酸，206.2g、1.68mol 1-溴丙烷，277.5g、2.00 mol的碳酸鉀和6.6g、0.04mol的碘化鉀，攪拌升溫至70℃~80℃，控制該溫度下繼續反應1.5～3h；TLC檢測至反應完全后，降至室溫，抽濾，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液；
B.制備N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺
在另一個2L四口瓶中加入36.7g、0.94mol的氨基鈉和200ml NMP，攪拌至溶解，控溫在20℃~30℃加入97.4g、0.80mol的二甲基苯胺，然后升溫至75℃~85℃，在該溫度下滴加1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液，滴畢，保溫反應6~8h；TLC檢測反應完全后，降溫至50℃，將體系倒入2.8kg冰水中，保溫0~5℃1h，抽濾，烘干得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺132.9g，摩爾收率72.3%，純度98.2%；
C. 制備左旋羅哌卡因酒石酸鹽
向2L四口瓶中加入780ml丙酮，加入上步產物N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺130g、0.47mol，升溫至回流，攪拌溶解后，加入35.6g、0.24mol的D-酒石酸，保溫反應1h，降溫至0~5℃，保溫1h，抽濾，干燥得到左旋羅哌卡因酒石酸鹽162.0g，摩爾收率81.20%，右旋異構體0.1%；
D．制備鹽酸羅哌卡因一水合物粗品
向2L四口瓶中加入上步產物左旋羅哌卡因酒石酸鹽160g、0.38mol，加入丙酮1000ml升溫至回流攪拌溶解后，滴加濃鹽酸42.4g、0.42mol，滴畢，保溫反應2h，降溫至10~20℃保溫析晶2h，抽濾，干燥得到產品鹽酸羅哌卡因一水合物粗品108.8g，摩爾收率87.0%，純度99.9%；
E．制備鹽酸羅哌卡因一水合物精品
向2L四口瓶中加入上步產物鹽酸羅哌卡因一水合物粗品100g、0.31mol，加入丙酮600ml，純化水150ml，升溫至55~60℃，保溫至溶清，降溫至30~35℃，保溫析晶1h，繼續降溫至0~5℃，保溫2h，完畢抽濾，真空烘箱50℃干燥至恒重，得鹽酸羅哌卡因一水合物79.6g，摩爾收率79.6%。
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