[發(fā)明專利]一種載有那他霉素的海藻酸凝膠藥膜及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110386922.0
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN112891326B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李翠;趙桂秋;李道浩;彭旭東;尹曉妮;賈文妍;張曉萍;張樂園
• 申請（專利權(quán)）人: 青島大學(xué)附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K9/06;A61K31/7048;A61K47/36;A61K47/10;A61P27/02;A61P31/10
• 代理公司: 青島高曉專利事務(wù)所(普通合伙) 37104
• 代理人: 賈景然

本發(fā)明涉及醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種載有那他霉素的海藻酸凝膠藥膜及其制備方法，其成分和含量為：每1mL體積的藥膜含有0.01?0.03g的海藻酸鈉、0.0025?0.0075g的聚氧化乙烯和0.005?0.015g的那他霉素；通過以海藻酸凝膠為載體，載入那他霉素，用含鈣離子的乙醇溶液交聯(lián)，使材料的空間結(jié)構(gòu)更加內(nèi)聚，并且讓載藥凝膠成膜后更加穩(wěn)固，降低藥膜內(nèi)部孔隙大小，延緩藥物釋放，增強了那他霉素的作用時間；海藻酸組織相容性好，減少了那他霉素的眼部刺激性和不適感；能更好的貼附于角膜潰瘍面，藥物作用時間長，效果好，無刺激性和不適感，患者接受度高；是一種新型眼用藥膜，制備方法簡單，成本低，市場前景廣闊。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種載有那他霉素的海藻酸凝膠藥膜及其制備方法，以海藻酸凝膠為載體，載入那他霉素的治療性眼用藥膜。

技術(shù)背景：

真菌性角膜炎(FK)是一種嚴(yán)重的角膜疾病，常見致病性真菌包括曲霉菌屬和鐮刀菌屬，在我國FK是導(dǎo)致失明的主要原因之一。該病治療效果差，患病者多為一線工作的青壯年，對生活和生產(chǎn)造成極大的影響。

角膜作為一種無血管器官，具有獨特的防御機制和解剖生理學(xué)屏障。大多數(shù)的局部抗真菌滴眼液在角膜滲透性差，且滴用后大部分通過淚液沖刷、瞬目和鼻淚管引流，局部吸收少，導(dǎo)致藥物治療非常困難。單純藥物治療難以控制時，治療性角膜移植術(shù)和藥物治療相結(jié)合是真菌性角膜炎治療的常用方法，手術(shù)治療存在角膜供體缺乏、費用昂貴、術(shù)后真菌感染復(fù)發(fā)、角膜植片排斥、繼發(fā)性青光眼等問題。導(dǎo)致該病治療效果差、視力恢復(fù)不理想。所以真菌性角膜炎的創(chuàng)新性治療是目前需要解決的重點、難點，迫切需要一種能夠保持藥物濃度有效性、連續(xù)性的藥物遞送方法。

那他霉素是一種從鏈霉菌中提取的四烯類抗菌素。其作用機制是通過藥物分子與真菌細(xì)胞膜的固醇部分結(jié)合，形成多烯固醇復(fù)合物，改變細(xì)胞膜的滲透性，使真菌細(xì)胞內(nèi)的基本細(xì)胞成分流出，而至真菌死亡。臨床上使用的那他霉素混懸液可用于治療真菌性角膜炎，但那他霉素粒徑較大，溶解性較差，并且受淚液分泌的影響，很難達到持續(xù)釋放的效果。研究人員一直致力于對那他霉素的給藥效果進行改進，例如中國專利CN200810140337.7公開的一種陽離子黏附型那他霉素納米滴眼液，包括那他霉素，適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑，還包括殼聚糖、普朗尼克F-68和磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.01％-2％、普朗尼克F-68在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.1％-20％、殼聚糖在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.01-4％，殼聚糖分子量為5000～300000，脫乙酰度85％；將那他霉素普通混懸劑制備成直徑在10-1000nm混懸劑粒，增大藥物的溶解度，提高安全性和有效性，又將普通混懸劑的那他霉素藥粒子通過磷脂和殼聚糖進行修飾，使其帶正電荷，有助于提高藥物的角膜吸收，增強藥效并延長藥物作用時間，且殼聚糖具有生物黏附作用，使藥物粒子角膜黏附性增強；但其原料種類多，制備工藝復(fù)雜；中國申請專利CN201911030779.0公開了一種那他霉素聚合物膠束滴眼液，包括一定質(zhì)量體積比的那他霉素聚合物膠束和磷酸鹽緩沖液，其中那他霉素聚合物膠束中那他霉素所占質(zhì)量百分含量為10～30％，余量為聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物；將聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物置于乙醇中自我組裝成交聯(lián)膠束，包載那他霉素后得到的那他霉素聚合物膠束滴眼液，能夠延長那他霉素的釋放時間，減少用藥次數(shù)，但其治療效果并未提高。

海藻酸鈉是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取碘和甘露醇之后的副產(chǎn)物，其分子由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1→4)鍵連接而成，是一種天然多糖，具有藥物制劑輔料所需的穩(wěn)定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸鈉已經(jīng)在食品工業(yè)和醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。因此有必要開發(fā)一種以海藻酸凝膠為藥物載體，用于治療真菌性角膜炎的載有那他霉素的藥膜，減少那他霉素的眼部刺激性和不適感，延緩藥物釋放，增強了那他霉素的作用時間。目前尚未有報道關(guān)于載有那他霉素的海藻酸凝膠藥膜的報道。

發(fā)明內(nèi)容：