[發明專利]一種可用于類風濕性關節炎的診療一體化納米探針的制備及應用

有效

• 申請號: 202110386650.4
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN113069558B
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發明（設計）人: 易長青;陳璇;馬俊平
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K31/519;A61K47/60;A61K47/64;A61K47/68;A61K47/69;A61K49/00;A61K49/04;A61K49/12;A61K49/14;A61K49/16;A61P19/02;A61P29/00;B82Y5/0
• 代理公司: 深圳市創富知識產權代理有限公司 44367
• 代理人: 高冰

本發明屬于生物與醫學納米材料技術領域，具體涉及一種可用于類風濕性關節炎的診療一體化納米探針的制備及應用，本發明先用mPEG連接可用于CT造影成像的TIPA，再通過MMP酶響應多肽KGPLGVRK連接抗風濕性藥物MTX而制成第一種兩親性聚合物；然后將可靶向IL?6受體的TCZ單抗共價連接于Pal?GGGGHHHHD上而制成第二種兩親性聚合物；最后由上述兩種兩親性聚合物自組裝形成聚合物納米膠束，并在納米膠束上螯合Gd³⁺離子制備得到。所得的診療一體化納米探針集MR/CT雙模態成像與單抗主動靶向、酶響應釋藥于一體，不僅能在RA病灶部位靶向MR/CT雙模態成像，而且可提升RA藥物治療效果。

技術領域

本發明屬于生物與醫學納米材料技術領域，具體涉及一種可用于類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)的診療一體化納米探針的制備及應用。

背景技術

多模態成像是指將兩種或兩種以上的成像技術相結合，使各成像模態的優點得到充分展現,對目標進行高精度和高分辨率的成像。多模態成像同時具有多種成像功能，可彌補單一成像技術的缺點，同時發揮各自成像技術的優勢以獲得更全面的診斷信息。多模態成像技術是分子影像技術的重要發展方向之一，其關鍵在于多種成像造影劑的融合。

近年來，多/雙模態成像探針在類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)診斷中的應用被廣泛研究。目前已開發的用于RA診斷的雙模態成像探針的組合模式有MR/NIR、FL/PA、FL/MR和US/PA等，這些組合模式主要是將光學成像與MR成像相結合，從而克服光學成像的弱穿透性和MR成像的低靈敏度，進而達到更好的RA診斷效果。然而這些成像模式都主要是對RA的軟組織進行成像，但難以對RA病程評估中表現出的骨侵蝕情況做出準確診斷。

CT成像作為檢測RA骨侵蝕等鈣化組織破壞的黃金標準，對用于RA診斷的多模態成像探針的構建具有重要意義。通過構建MR/CT雙模態成像探針可同時對RA部位的滑膜炎癥和骨侵蝕情況做出準確診斷。此外，由于被動靶向的納米載體特異性差，導致其到達病灶部位的藥物較少，而主動靶向的載藥系統可提高病灶部位藥物的有效濃度，提升藥物的治療效果；同時，能針對病灶部位微環境選擇性釋藥的載藥系統，還可以有效提高藥物的利用率，實現精準治療。可見，集成診斷與治療功能的診療一體化納米探針，在個性化醫療、實時監測治療過程和反饋治療效果等方面均優于單一的診斷或治療手段。因此，研制可用于RA的診療一體化納米探針具有重要的應用價值。

發明內容

為了克服上述現有技術的不足，本發明提出了一種可用于RA的診療一體化納米探針制備方法，制備所得的診療一體化納米探針集MR/CT雙模態成像與單抗主動靶向、酶響應釋藥于一體，應用于治療類風濕性關節炎，可提升病灶部位的藥物有效濃度，增強治療效果并減少毒副作用。

為了實現上述目的，本發明所采用的技術方案是：

本發明提供了一種診療一體化納米探針的制備方法，包括以下步驟：

S1、第一種兩親性聚合物mPEG-TIPA-KGPLGVRK-MTX的制備：用生物相容性優異的mPEG(氨基聚乙二醇)連接可用于CT造影成像的TIPA(5-氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸)，再通過MMP酶(基質金屬蛋白酶-2)響應多肽KGPLGVRK連接抗風濕性藥物MTX(甲氨蝶呤)而制成；

S2、第二種兩親性聚合物Pal-GGGGHHHHD-TCZ的制備：將可靶向IL-6(白介素-6)受體的TCZ(妥珠單抗)共價連接于兩親性聚多肽【Pal-GGGGHHHHD，Pal為Palmitic acid(山崳酸)】上而制成；

S3、診療一體化納米探針的制備：將mPEG-TIPA-KGPLGVRK-MTX和Pal-GGGGHHHHD-TCZ自組裝形成聚合物納米膠束，再在聚合物納米膠束上螯合Gd³⁺離子即得。

作為本發明的一個優選實施方式，上述的一種診療一體化納米探針的制備方法，包括以下步驟：