[發明專利]含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110386507.5
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN113072484B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 劉新泳;姜向毅;展鵬;李敬;季相凱;任玉潔;渡橋小一;巖本將士;小林赤霞
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D211/96
• 分類號: C07D211/96;A61K31/445;A61P31/20
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明公開了一種含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類化合物及其制備方法和應用。所述化合物具有通式I所示的結構。本發明還涉及含有式I結構化合物的藥物組合物。活性篩選實驗顯示本發明化合物具有很好的抗HBV活性，因此本發明還提供上述化合物在制備抗乙肝藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域，具體涉及一種含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是一種嗜肝DNA病毒，長期感染會引發慢性乙型肝炎、肝代謝失常、肝硬化和肝癌等疾病。根據世界衛生組織(World HealthOrganization，WHO)的相關統計，全球大概有2.6億慢性乙肝患者，每年死于HBV感染及相關肝臟疾病者約100萬例。而目前臨床應用的抗乙肝病毒藥物主要有免疫調節劑和核苷類藥物只能緩解、控制病情，無法徹底治愈HBV感染。因此，立足于自主創新，研發具有自主知識產權的新結構、新機制的HBV抑制劑非常必要。

HBV衣殼蛋白在病毒生命周期的多個關鍵步驟中發揮重要作用,包括前基因組RNA(pregenomic RNA，pgRNA)逆轉錄、自由環狀DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)的合成和成熟病毒顆粒的形成過程。衣殼蛋白抑制劑可以感染衣殼蛋白正常的組裝過程從而抑制HBV的復制，與已上市的核苷類HBV抑制劑有著不同的作用機制，可以與核苷類藥物聯用發揮協同抗病毒作用，具有良好的發展前景,是目前研究最多的非核苷類小分子抑制劑。

HBV衣殼蛋白抑制劑NVR 3-778，在細胞水平顯示出良好的抗病毒活性，大鼠體內藥代動力學性質較好，口服生物利用度達84.6％。臨床試驗表明NVR 3-778對于健康志愿者和HBV感染者顯示出良好的耐受性和安全性，和干擾素類聯用具有協同抗HBV效果。但是較差的水溶性以及較低的選擇指數可能限制其臨床應用，因此，通過合理的結構修飾得到水溶性好、安全高效的衣殼蛋白抑制劑NVR 3-778衍生物具有重要意義。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類化合物及其制備方法，本發明還提供了該類化合物作為HBV抑制劑的活性結果和應用。

本發明的技術方案如下：

一、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類化合物

本發明的含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的結構：

其中，

R為H、CH₃、CH₂CH₃、Ph、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂CH₂N(C₂H₅)₂；

根據本發明優選的，含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類，是下列之一：

2、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類化合物的制備方法

含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類化合物的制備方法，步驟包括：在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化作用下，NVR 3-778與丁二酸酐在二氯甲烷中反應得到化合物1。

合成路線如下：

試劑及條件:(i)丁二酸酐，4-二甲氨基吡啶，NVR 3-778，室溫。

3、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺類化合物的抗HBV活性及應用