[發明專利]喹喔啉類化合物、制備方法及其在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 202110384555.0
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN113150005B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 朱雄;劉尚德;袁鐸;謝柔潔;李杉杉;張瑋琪
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;C07D519/00;C07D241/38;A61P7/02;A61P9/10;A61K31/4985;A61K31/498
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 韓正玉;徐冬濤

本發明提供了一種喹喔啉類化合物、制備方法及其在醫藥上的應用，特別涉及具有PAR4拮抗活性的喹喔啉類化合物及其制備方法，以及包含其的藥物組合物及其用途。具體而言，提供一種通式Ⅰ和/或Ⅱ所示的化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽、其制備方法及其用于預防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及具有PAR4拮抗活性的喹喔啉類化合物及其制備方法，以及包含其的藥物組合物及其用途。

背景技術

血栓栓塞性疾病是目前世界上造成死亡最多的原因之一，現有的抗血小板藥物均存在限制其臨床安全性和/或實用性的缺點。凝血酶蛋白酶受體-4(PAR4)作為與凝血酶結合的三個血小板G蛋白偶聯受體(GPCRs)之一(另外兩個為PAR1和PAR3)，介導了相對較慢，但高度魯棒的持續鈣動員，在血小板活化后期的擴散階段至關重要(Wong,Seiffert etal.2017)。對PAR4的靶向拮抗作用可能更安全、有效，阻斷來自PAR4的持續信號可能會阻止有害的穩定血栓的生長，同時保留PAR1瞬時信號傳導以保留初始血栓的形成(Angiolillo2017)。吲唑類、吲哚類和咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑類PAR4拮抗劑均處于臨床前或臨床研究階段。其中，百世施貴寶公司開發的口服PAR4拮抗劑BMS-986120和BMS-986141分別處于二期和三期臨床研究。迄今尚未有口服小分子PAR4拮抗劑上市。臨床上亟需開發一種新型結構的高效PAR4受體拮抗劑，預防性和治療性地用于患有與血栓形成、栓塞、高凝性或纖維變性改變有關的患者人群。有一些PAR4拮抗劑專利申請公開，如CN104583218A公開了下式的一系列作為PAR4拮抗劑，用于抑制或防止血小板聚集的藥物中的用途。

EP1166785A1和EP0667345公開了可用作血小板聚集的抑制劑的各種吡唑衍生物。

PCT公開WO2013/163279、WO2013/163244和WO2013/163241公開了可用作血小板聚集的抑制劑的各種PAR4抑制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有PAR4拮抗活性的喹喔啉類化合物。

本發明的另一個目的是提供所述喹喔啉類化合物作為PAR4拮抗劑的醫藥用途。該類化合物在體外抗血小板聚集實驗中顯示出對PAR4具有顯著的拮抗活性，從而有效抑制血小板聚集，因而可用于制備預防或治療多種血栓栓塞性疾病的藥物。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

定義：

除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。

本發明技術方案中：所述的烷基是指直鏈的或者支鏈的具有1-20個碳原子的飽和烴基，優選的烷基是具有1-12個碳原子的烷基，更優選的是具有1-6個碳原子的烷基。烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、異丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基，1-庚基、1-辛基、1-壬基等。

本發明技術方案中：所述的鹵素是氟、氯、溴或碘。

本發明技術方案中：所述的鹵代烷基是指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中鹵素和烷基的定義如上所述。