[發明專利]一種氧代乙胺化合物的新晶型

有效

• 申請號: 202110384231.7
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN113072454B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: 付明偉;葛書旺;陳怡;葛敏;林峰
• 申請（專利權）人: 南京正濟醫藥研究有限公司
• 主分類號: C07C217/08
• 分類號: C07C217/08;C07C213/08;C07C213/10;C07C57/15;C07C51/43;C07C51/41
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明涉及一種制備三環吡啶衍生物的中間體的新晶型，具體而言涉及一種氧代乙胺化合物的富馬酸鹽新晶型。具體的，本發明提供了一種式(I)化合物富馬酸鹽晶型I，該晶型I的晶習狀態好，適合于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種制備三環吡啶衍生物的中間體的新晶型，具體而言涉及一種氧代乙胺化合物的富馬酸鹽新晶型。

背景技術

三環吡啶衍生物例如7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮用作具有帽依賴性核酸內切酶抑制活性的取代的多環吡啶酮衍生物的核心骨架且用作其它化合物的共用骨架，所述其它化合物用作藥物例如具有HIV整合酶抑制活性的那些化合物。CN111386276A公開了制備取代的多環吡啶酮衍生物的方法，其中涉及中間體式(I)化合物，并研究了式(I)化合物的磷酸鹽、苯甲酸、鹽酸、硫酸鹽等是否為結晶狀態，其中磷酸鹽、甲磺酸鹽、對氯苯甲酸鹽為結晶狀態，但是甲磺酸鹽、對-氯苯甲酸鹽的晶體會在空氣中潮解，無法實現工業化生產，只有磷酸鹽不會潮解，

CN111574386A公開了式(I)化合物的純度與后續反應結果存在很大的關聯，并公開了式(I)化合物的純化方法，包括制備式(I)化合物的丙酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、磷酸鹽晶體，加堿游離，用二氯甲烷萃取、蒸餾的步驟。

發明內容

本發明提供一種式(I)化合物的富馬酸鹽的晶型I，其特征是X射線粉末衍射光譜2θ值在8.28±0.2°，13.54±0.2°，13.97±0.2°，16.47±0.2°，18.66±0.2°，19.94±0.2°處有衍射峰。

在一些實施方案中，所述晶型I的X射線粉末衍射光譜2θ值在8.28±0.2°，13.54±0.2°，13.97±0.2°，16.47±0.2°，18.66±0.2°，19.94±0.2°，22.61±0.2°，23.71±0.2°，24.74±0.2°，25.15±0.2°，27.21±0.2°處有衍射峰。

在一些實施方案中，所述晶型I的X射線粉末衍射光譜2θ值在6.88±0.2°，8.28±0.2°，13.54±0.2°，13.97±0.2°，15.00±0.2°，16.47±0.2°，17.64±0.2°，18.66±0.2°，19.94±0.2°，22.61±0.2°，22.99±0.2°，23.71±0.2°，24.74±0.2°，25.15±0.2°，27.21±0.2°，27.95±0.2°，29.08±0.2°，33.91±0.2°，處有衍射峰。

在一些實施方案中，所述晶型I的X射線粉末衍射光譜如附圖1。

本發明還提供式(I)化合物的富馬酸鹽的晶型I的制備方法，包括式(I)化合物溶于適量溶劑中，與富馬酸發生成鹽反應，析出固體。在一些實施方案中，所述的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、四氫呋喃。

有益效果

本發明提供的式(I)化合物的富馬酸鹽的晶型I適合于工業化生產，其晶習適合于式(I)化合物的富馬酸鹽的晶型I制備過程的后處理，利于抽濾過程，從而使式(I)化合物的純化更簡單、方便。

附圖說明

附圖1：式(1)化合物富馬酸鹽晶型I XRD圖；

附圖2：式(1)化合物磷酸鹽固體的晶習圖譜(100倍)；

附圖3：式(1)化合物富馬酸鹽固體的晶習圖譜(200倍)。

具體實施方式

XRD衍射儀

廠家型號：布魯克(D8 advance)測定

X射線光管：Cu，Kα，