[發明專利]用于治療癲癇和相關病癥的經鼻給藥的藥物組合物

在審

• 申請號: 202110381246.8
• 申請日: 2021-04-08
• 公開（公告）號: CN113855658A
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發明（設計）人: 沙欣·法贊;拉達曼;伊克巴爾·喬哈里;沙巴娜·烏斯曼·西吉;布拖·澤拉
• 申請（專利權）人: 沙欣·法贊
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61K9/00;A61K47/26;A61K47/44;A61P9/10;A61P25/08
• 代理公司: 無錫市匯誠永信專利代理事務所(普通合伙) 32260
• 代理人: 張靜汝

一種經鼻給藥的液體，所述經鼻給藥的液體包括懸浮液和粘性液體組合物，內含治療有效劑量的(Z)?2?(3,5,5?三甲基?2?環己烯?1?亞基)乙酸、其鹽或類似物，以及配合適當的藥物成分，用來治療癲癇和相關CNS病癥。

相關專利申請的交叉引用

本申請是于2020年4月15日提交的題為“用于治療癲癇和相關病癥的經鼻給藥的藥物組合物(NASALLY ADMINISTERED PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENTOF EPILEPSY AND RELATED DISORDERS)”的美國專利申請序列號16/849,804的繼續申請，所述美國專利申請的內容通過全文引用并入本文。

技術領域

本發明涉及用于經鼻施用的含有(Z)-2-(3,5,5-三甲基-2-環己烯-1-亞基)乙酸的藥物組合物、制造方法以及其在神經系統病癥(特別是癲癇)中的用途。根據本發明，含有(Z)-2-(3,5,5-三甲基-2-環己烯-1-亞基)乙酸和其類似物的鼻用藥物組合物可以用于治療CNS病癥，如癲癇、疼痛、焦慮、痙攣、偏頭痛和中風。

本發明含有(Z)-2-(3,5,5-三甲基-2-環己烯-1-亞基)乙酸的鼻用藥物組合物是用治療有效量的(Z)-2-(3,5,5-三甲基-2-環己烯-1-亞基)乙酸調配的懸浮液或粘性液體藥物組合物(即，乳膏劑、凝膠劑和乳劑)，并且經鼻給藥以治療癲癇病癥。

背景技術

如癲癇、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、多發性硬化癥、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、慢性年齡相關神經退行性疾病等神經系統疾病與神經功能的改變有關，并且這些疾病的負擔隨著高昂的醫療費用在全球范圍內不斷增加。在全球范圍內，癲癇是一種主要的神經系統病癥，普遍存在于發展中國家。

當前可用的化學治療劑不能完全治愈癲癇，并且在大多數情況下，癲癇患者不得不終生依靠藥物來控制癲癇發作，而大多數藥物具有嚴重的副作用。鑒于大量不可控制的癲癇患者以及使用現有藥物的患者經歷的副作用，迫切需要更具選擇性和毒性較小的抗驚厥藥物。

由于若干優點，如鼻粘膜的表面積較大、與注射/口服給藥相當的快速起效作用、與胃腸道和經過肝臟首過代謝相比酶促降解的機會較低，經鼻給藥是用于全身遞送藥物的合適方法。經鼻給藥重點在于，一定量的藥物可以通過嗅覺神經元直接遞送到腦組織或腦脊液中，從而為中樞神經系統疾病提供更好的治療。例如，開發了佐米曲坦(zolmitriptan)(美國專利第5,466,699A號)以治療偏頭痛；然后其以鼻噴霧制劑的形式進行商業化使用(美國專利第6,750,237號)。藥物經鼻施用的程序在文獻中已有報道，例如，在美國專利申請序列號13/194,928和申請第

PCT/IB2012/001127號中描述了用于睪丸素的油基媒劑。溶解度差的藥物難以被開發為經鼻給藥制劑，并且所述藥物需要適當的表面活性溶劑以增加藥物通過鼻用途徑的吸收。因此，期望將合適的媒劑用于對鼻粘膜無毒性的鼻用藥物。然而，沒有相關報道來確保特定類別的藥物更適合于經鼻施用，也沒有任何數據顯示對用于特定治療的藥物進行測試的啟示。

附圖說明

圖1描繪了在PTZ誘導癲癇急性模型中Z-酸降低癲癇發作評分。應用單向方差分析(One-Way ANOVA)，P*0.05，P**0.01。

圖2描繪了在Z-酸腹腔給藥后，利用GC/MS檢測到的血漿中Z-酸的水平。數據值用平均值±SEM(n＝4)表示。

圖3描繪了Z-酸腹腔給藥后，在不同時間點收集的腦樣品中檢測到的Z-酸濃度的圖示。數據值用平均值±SEM(n＝4)表示。

圖4描繪了大鼠Z-酸制劑鼻內給藥后，在不同時間點收集的血漿樣品中，運用超高效液相色譜法(UPLC)檢測Z-酸濃度的圖示。數據值用平均值±SEM(n＝4)表示。