[發(fā)明專利]取代喹唑啉-4-酮類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110379803.2
• 申請日: 2021-04-08
• 公開（公告）號: CN113512042A
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳俐娟;夏文
• 申請（專利權(quán)）人: 成都賾靈生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D473/16;C07D403/14;C07D401/14;C07D473/34;C07D471/04;C07D473/40;C07D473/32;C07D473/00;C07D417/14;C07D405/14;C07D513/04;C07D413/14
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 李敏靈

本發(fā)明涉及取代喹唑啉?4?酮類化合物及其制備方法和用途，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明提供了式Ⅰ所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化物。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法和用途。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的化合物對PI3K具有較好的抑制活性；同時(shí)本發(fā)明化合物對多種腫瘤細(xì)胞增殖均具有較好的抑制活性，其中某些化合物比CAL?101和IPI?145展示更好的抗增殖活性；并且本發(fā)明的化合物還具有較好的抗炎效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及取代喹唑啉-4-酮類化合物及其制備方法和用途，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)屬于脂激酶家族成員，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中扮演著關(guān)鍵角色，能夠介導(dǎo)體內(nèi)的磷酸化過程進(jìn)而影響細(xì)胞的生長、增殖、分化、遷移、凋亡等過程。已有研究發(fā)現(xiàn)PI3K通路的失調(diào)涉及到多種疾病，如癌癥、糖尿病、血栓、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、PI3Kδ過度活化綜合征和哮喘，PI3K已經(jīng)成為了潛力巨大的藥物治療靶點(diǎn)。

目前已知的PI3K抑制劑主要分為I型，II型和III型，其中研究最多的是能被細(xì)胞表面受體激活的Ⅰ型PI3K。根據(jù)催化域(p110)以活性異二聚體形式與之結(jié)合的調(diào)節(jié)亞基的類型，I型進(jìn)一步細(xì)分為IA(PI3Kα，β和δ)和IB(PI3Kγ)。IA類PI3K介導(dǎo)受體酪氨酸激酶(RTK)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而PI3Kγ主要由G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激活。PI3Kα和β在全身組織中普遍存在，而PI3Kδ和γ主要存在于造血系統(tǒng)、上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中1-3。PI3K通路的失調(diào)(例如過表達(dá))與所有的I型PI3K相關(guān)。其中PI3Kα的突變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)；PI3Kβ能夠激活血小板，與血栓性疾病的發(fā)展有關(guān)，并且在PTEN缺失的腫瘤中，PI3Kβ會(huì)促進(jìn)腫瘤的惡變；PI3Kγ和PI3Kδ主要與免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)有關(guān)，與免疫、血液腫瘤以及炎癥的發(fā)生密切有關(guān)。Ⅱ型PI3K主要影響膜運(yùn)輸，Ⅲ型PI3K成員Vps34可影響細(xì)胞的胞吞作用和囊泡運(yùn)輸，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，也可通過mTOR來介導(dǎo)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供取代喹唑啉-4-酮類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化物，其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：

環(huán)A選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的雜環(huán)烯基；

環(huán)B選自取代或未取代的5元環(huán)烷基、取代或未取代的5～9元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1個(gè)雜原子，雜原子為N；

R₁、R₂、R₃、R₄獨(dú)立的選自氫、鹵素、C₁～C₆烷基、-C≡C-R₆；

R₅選自取代或未取代的雜芳基；

R₆選自C₁～C₆烷基取代的5～6元雜芳基。

其中，上述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化物：

環(huán)A選自取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元雜芳基、取代或未取代的5～6元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5～6元雜環(huán)烯基，所述雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基均有1～2個(gè)雜原子，所述雜原子為N、O或S；

優(yōu)選的，環(huán)A選自取代或未取代的6元芳基、取代或未取代的6元雜芳基、取代或未取代的6元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5元雜環(huán)烯基，所述雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基均有1～2個(gè)雜原子，所述雜原子為N、O或S；