[發(fā)明專利]電滲析法在L-α-甘磷酸膽堿生產(chǎn)中的純化除鹽工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110377653.1
• 申請(qǐng)日: 2021-04-08
• 公開（公告）號(hào): CN113105500A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于凱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽金久奇科技有限公司;金久奇（撫順）藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/09
• 分類號(hào): C07F9/09
• 代理公司: 沈陽工匠智誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21256
• 代理人: 楊秀偉

本發(fā)明公開了一種電滲析法在L?α?甘磷酸膽堿生產(chǎn)中的純化除鹽工藝，涉及手性藥物L(fēng)?α?甘磷酸膽堿的分離提純領(lǐng)域，皆在提供一種生產(chǎn)周期短、污染小、收率高、生產(chǎn)成本低的電滲析法在L?α?甘磷酸膽堿生產(chǎn)中的純化除鹽新工藝。其工藝是將包含氯化鈉等鹽的L?α?甘磷酸膽堿粗品水溶液輸入到電滲析設(shè)備中進(jìn)行除鹽處理，得到合格產(chǎn)品。本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)縮短了生產(chǎn)周期，操作簡(jiǎn)便，更重要的是極大地減少了廢水的產(chǎn)生量，減輕了環(huán)保壓力，更能提高生產(chǎn)能力，是適合L?α?甘磷酸膽堿規(guī)模化的生產(chǎn)新工藝。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及手性藥物L(fēng)-α-甘磷酸膽堿的分離提純領(lǐng)域，具體涉及萃取法、酶法、半合成法以及化學(xué)合成法制備得到的L-α-甘磷酸膽堿粗品純化除鹽新工藝。

背景技術(shù)

L-α-甘磷酸膽堿為化學(xué)藥物的三類新藥，是全合成的一種手性原料藥，近幾年大批制藥公司上市了L-α-甘磷酸膽堿的制劑藥物，有片劑、膠囊劑、注射劑等；還有很多制藥公司處于臨床研究狀態(tài)。L-α-甘磷酸膽堿被認(rèn)為是世界上最有效的大腦營(yíng)養(yǎng)素之一，并且在世界各地涉及記憶的臨床環(huán)境中被廣泛使用，尤其是用于治療阿茲海默癥的方面。從國(guó)外多年的臨床療效來看， L-α-甘磷酸膽堿在治療老年癡呆癥方面療效顯著且副作用少，并且具有良好的耐受性與安全性，被醫(yī)藥界稱為“大腦的防衰老營(yíng)養(yǎng)素”，在美國(guó)廣泛添加在健腦減肥的營(yíng)養(yǎng)膳食劑與各種保健品和飲料中，是具有強(qiáng)大的生命力和市場(chǎng)前景的藥物。

L-α-甘磷酸膽堿的來源主要有兩種，一種是天然產(chǎn)物分離提取，但分離產(chǎn)物純度低(見GB2058792；US2864848；US5100787；US53115023；JP61158990)，雜質(zhì)多，原料成本高，操作復(fù)雜，工業(yè)化程度不高。另外一種是化學(xué)法合成，以其原料來源廣泛，價(jià)格低，雜質(zhì)少的優(yōu)點(diǎn)，成為目前L-α-甘磷酸膽堿的主要來源。

歐洲專利EP0486100利用2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷和R-甘油醇縮丙酮反應(yīng)，然后在稀鹽酸中脫丙酮叉保護(hù)得L-α-甘磷酸膽堿粗品，再經(jīng)過離子交換樹脂得純品。反應(yīng)式如下：

本方法缺點(diǎn)是兩種原料都不容易得到，2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷性質(zhì)非常活潑，在空氣中不穩(wěn)定；R-甘油醇縮丙酮價(jià)格昂貴，原料成本和市面上商品化的L-α-甘磷酸膽堿價(jià)格相當(dāng)，此條路線工業(yè)化不現(xiàn)實(shí)。

中國(guó)專利CN101544667A利用縮水甘油和對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)得到對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯然后與磷酰基膽堿四烷基氫氧化銨反應(yīng)，再水解開環(huán)得到L- α-甘磷酸膽堿氯化物，在經(jīng)過離子交換樹脂法處理得到最終產(chǎn)品，收率53％。

反應(yīng)式如下；

中國(guó)專利CN101967160A和CN104844647A利用碳酸鈉將氯化磷酰膽堿鈣鹽置換成鈉鹽或鉀鹽，然后和R-3-氯-1，2-丙二醇在乙醇中反應(yīng)得到L-α- 甘磷酸膽堿氯化物，用離子交換樹脂除鹽，再重結(jié)晶得到L-α-甘磷酸膽堿。反應(yīng)式如下：

在WO2007145476中，使用R-縮水甘油與磷酰膽堿作為原料，兩者之間發(fā)生反應(yīng)，從而得到L-α-甘磷酸膽堿粗品。粗品經(jīng)過離子交換樹脂出處理，得到L-α-甘磷酸膽堿純品，反應(yīng)式如下；

中國(guó)專利CN102041281A利用磷脂酶對(duì)卵磷脂(PC)酰基進(jìn)行水解，生成 Sn-2-溶血磷脂，發(fā)生酰基轉(zhuǎn)移生成Sn-1-溶血磷脂，再次水解得到L-α-甘磷酸膽堿，將沒反應(yīng)物濃縮，脫色，離子交換樹脂除鹽純化，得到無色的L- α-甘磷酸膽堿的水溶液，真空條件下除水得到L-α-甘磷酸膽堿。