[發明專利]一種鄰位鹵代芳胺化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 202110377310.5
• 申請日: 2021-04-08
• 公開（公告）號: CN113200873B
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 渠源;孔凡振;李朋濤;齊士林;孔巖;張琳琳
• 申請（專利權）人: 山東硅科新材料有限公司
• 主分類號: C07C211/59
• 分類號: C07C211/59;C07C211/52;C07C209/54;C07D209/08;C07D209/86;C07F7/08;C07H9/04;C07H1/00;C07D493/14;C07C229/60;C07C227/04;C07J41/00;C07J1/00;C07C
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

本發明涉及一種鄰位鹵代芳胺化合物及其合成方法，鄰位鹵代芳胺化合物，具有式(Ⅲ)所示結構：式(Ⅲ)中，X為Cl或Br；Ar為取代的萘基、苯基、雜芳基中的一種；R為苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、酯基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲基中的一種。本發明利用廉價易得的二鹵亞砜與芳基羥胺化合物進行反應,在溫和條件下實現鄰鹵芳胺的高效合成，普適性良好，各種官能團均能很好的耐受。

技術領域

本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及鄰鹵(鄰氯、鄰溴)芳胺類化合物及其合成方法。

背景技術

芳基鹵化物在現代有機化學中是非常有價值的化合物,它們廣泛應用于過渡金屬催化的交叉偶聯反應中,作為構建不同碳-碳、碳-氮、碳-氧和碳-硫鍵的關鍵底物。此外,芳基鹵化物還廣泛用于無過渡金屬催化的轉化當中,如親核芳香取代反應、高活性有機金屬試劑(如芳基鋰、芳基鎂試劑)和苯炔類中間體的制備等。此外,芳基鹵化合物是許多天然產物、藥物、以及功能材料的關鍵成分。在這些芳基鹵化合物中,鹵代芳胺因在染料等領域的廣泛應用而顯得更加重要。

氯原子的引入對增強小分子的生物特性有深遠的影響。芳香氯化反應可能會改變藥物的物理化學性質,如pKa效應、代謝率和偶極矩等。事實上,迄今已有數百種芳基氯化物被批準作為臨床藥物。而芳基溴化物比相應的芳基氯化物具有更高的反應活性,芳香溴化物中的溴基團可以高效、方便地轉化為其他官能團。所以從成本和可用性考慮,芳基氯化物、溴化物是比相應的芳基碘化物、芳基三氟甲磺酸酯更有吸引力的底物。接下來將對目前的已知的一些芳環氯化、溴化策略進行概述。

親電芳香鹵化反應是制備芳基鹵化物的主要策略,通常使用液溴或氯氣；N-溴代丁二酰亞胺(NBS)或N-氯代丁二酰亞胺(NCS)；過氧化物/HBr或DMSO/HBr作為鹵化試劑(如式1)。

式1.親電芳香鹵化反應

雖然這些方法很有效,但它們存在一些局限性:(1)通常需要使用高毒性或危險的試劑；(2)通常只有一些活化的芳環能夠發生反應；(3)會產生一些不良副產物,例如多鹵代產物或者存在多種區域異構體導致難以分離。

過渡金屬催化的定向區域選擇性碳氫鹵化也是合成鄰位鹵代芳香族化合物的有效方法(如式2)。

式2.過渡金屬催化的碳氫鹵化反應

2006年,施章杰課題組在這方面取得重大進展。他們利用CuX₂(X＝Cl,Br)作為鹵素源,以催化量醋酸鈀作為催化劑,兩當量的醋酸銅作為氧化劑,在90℃加熱條件下,實現了乙酰苯胺在鈀催化下的芳胺的鄰位選擇性鹵化(如式3)。

式3.鈀催化的CuX₂作為鹵源的芳胺鄰位鹵化反應

Bedford課題組在2011年開發了對甲苯磺酸和醋酸鈀共同催化的芳胺的鄰位C-H鹵化反應(如式4)。該反應利用NXS(X＝Cl,Br)作為鹵素源,以甲苯作溶劑,在室溫下空氣氛圍中進行反應。

式4.鈀催化的NXS作為鹵源的芳胺鄰位鹵化反應

美中不足的是,這些過渡金屬催化的碳氫鹵化反應通常需要使用昂貴的過渡金屬催化劑,如鈀、銠等,有的需要在高溫下長時間加熱完成,反應條件較為苛刻。

最近,各種路易斯堿性有機催化劑被成功地應用于芳基化合物的親電鹵化,這是一種比金屬催化劑體系更環保的途徑。然而,這些策略經常受到特定催化劑和狹窄底物范圍的影響。因此開發溫和、有效和區域選擇性的芳胺鹵(氯、溴)化策略仍然是非常需要的。

發明內容