[發(fā)明專利]兩種依托泊苷雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110373011.4
• 申請(qǐng)日: 2021-04-07
• 公開（公告）號(hào): CN113121618A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋化豐;李孝勇;胡永鑄;張池;王忠義
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07H1/00
• 分類號(hào): C07H1/00;C07H17/04
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 陸志斌

本發(fā)明公開了兩種依托泊苷雜質(zhì)的制備方法,本發(fā)明以硅醚保護(hù)的4'?去甲基表鬼臼毒素為起始原料，使用光延反應(yīng)與依托泊苷縮合、脫保護(hù)得到Etoposide EP Impurity R、再經(jīng)過縮醛水解得到Etoposide Impurity 2。本發(fā)明整個(gè)路線設(shè)計(jì)合理，后處理簡(jiǎn)單、原料易得；制備得到的目標(biāo)產(chǎn)物純度可達(dá)99.5%以上，可用于藥理以及毒理的研究，以及作為藥品生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)控制的參考標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及兩種依托泊苷雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

依托泊苷(Etoposide)是一種廣泛應(yīng)用的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類化療藥物。它是鬼臼毒素(一種大量存在于鬼臼，尤其是盾葉鬼臼中的物質(zhì))的人工合成衍生物。依托泊苷能與DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶II(拓?fù)洚悩?gòu)酶的一種，用于輔助DNA的展開)形成三元復(fù)合物，使得拓?fù)洚悩?gòu)酶II的復(fù)合物在DNA鏈斷裂之后穩(wěn)定化(令斷裂的反應(yīng)向右進(jìn)行)，并且進(jìn)而阻礙DNA連接酶的工作，導(dǎo)致DNA的破壞。癌細(xì)胞的細(xì)胞分裂比普通細(xì)胞更頻繁，因此更依賴這種酶，且對(duì)DNA的破壞更敏感。因此，這導(dǎo)致了DNA復(fù)制發(fā)生錯(cuò)誤并引起癌細(xì)胞的凋亡；依托泊苷被用來治療多種癌癥，包括肺癌、睪丸癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和急性非淋巴細(xì)胞白血病等。它常與其他化療藥物組合用于聯(lián)合化療，如與博來霉素和潑尼松組成的BEP聯(lián)合療法(用于睪丸癌的一線治療)。

專利US5688925A中報(bào)道了化合物D，但是手性情況均沒有明確給出；文中說明了化合物D是在API的合成過程生成的雜質(zhì)，含量很少，并且專利中沒有給出該化合物合成的具體操作，截止目前為止沒有在數(shù)據(jù)庫中檢索到關(guān)于化合物D和化合物E的合成方法報(bào)道，因此開發(fā)一種高純度高收率的方法合成化合物D和化合物E對(duì)于用藥的安全性具有重大意義。

依托泊苷的英文名稱為Etoposide，化學(xué)名為(5R,5aR,8aR,9S)-9-[[4,6-O-(1R)-ethylidene-β-D-glucopyranosyl]oxy]-5,8,8a,9-tetrahy dro-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-furo[3′,4′:6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-one

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了兩種依托泊苷雜質(zhì)的制備方法。該方法路線設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，能為依托泊苷的臨床應(yīng)用和藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控研究提供測(cè)試樣品。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

兩種依托泊苷雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：

(1)取化合物A，加入有機(jī)溶劑中，然后加入依托泊苷(B)和縮合試劑；反應(yīng)得到化合物C，結(jié)構(gòu)式如下：

(2)取化合物C在有機(jī)溶劑或與水的混合溶液，加入脫硅醚試劑；反應(yīng)得到化合物D(Etoposide EP Impurity R)，結(jié)構(gòu)式如下：

(3)取化合物D在有機(jī)溶劑或與水的混合溶液，加入有機(jī)酸或無機(jī)酸；反應(yīng)得到化合物E(Etoposide Impurity 2)，結(jié)構(gòu)式如下：

作為優(yōu)選方案，以上兩種依托泊苷雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：

(1)取化合物A在2～20倍體積的有機(jī)溶劑中，加入縮合劑，所述的化合物A與縮合劑的摩爾比為1:1～1:2，在0～50℃條件下攪拌反應(yīng)1～10小時(shí)，得到化合物C，結(jié)構(gòu)式如下：