[發明專利]一類手性硅代松葉菊堿、合成方法及用途

有效

• 申請號: 202110372981.2
• 申請日: 2021-04-07
• 公開（公告）號: CN113072576B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 宋振雷;蔣若天;高璐;羅干;陳玲敏;范昱;李義
• 申請（專利權）人: 四川大學;四川大學華西醫院
• 主分類號: C07F7/08
• 分類號: C07F7/08;A61P25/24
• 代理公司: 成都天嘉專利事務所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙玉玲

本發明公開了一類手性硅代松葉菊堿、合成方法及用途，屬于有機硅化合物的技術領域。在本發明中，sila?(?)?Mesembranol為硅替代引起的綜合藥理特性產品的先導化合物，經過特定條件、特定試劑及參量等控制，合成手性硅代松葉菊堿，可用于制備治療抑郁癥的產品；或者，由手性硅代松葉菊堿或其藥學上可用的鹽為活性成分，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑組成的藥物組合物，利于藥物開發和臨床研究。

技術領域

本發明涉及一類手性硅代松葉菊堿、合成方法及用途，屬于有機硅化合物的技術領域。

背景技術

“硅替代”在狹義上是指用硅原子替代一個特定的藥物分子結構中的碳原子，其廣義上指開發含有硅原子的藥物分子等功能小分子實體。硅和碳有許多相似之處，兩者均屬第Ⅳ主族的元素，有著相同的最外層電子數，因此，在成鍵方式上也有著許多相似之處。然而，兩個元素也存在一些差異，比如原子大小、電負性、親脂性等，通過實驗研究表明，硅替代新藥后具有許多優異的性質，如更強的藥效、更高的選擇性和更小的毒副作用等。經合理預期，硅替代后的分子具有與母體化合物相同的生物活性，這為設計新型含硅藥物提供理論指導，同時可為新藥研究提供一條新途徑。

目前，“硅替代”策略在藥物以及生物活性小分子中已被廣泛應用，并且構建了一系列新型的含硅活性化合物。“硅替代”策略從形式上主要包括硅醇替代碳醇、硅二醇替代羰基、硅烷替代碳烷、硅烷替代其他原子或基團等；

其中，在硅醇替代碳醇化合物的研究中，絕大部分碳醇被硅醇替代后的化合物，都顯示出比母體化合物更高的活性，主要體現以下兩方面：一方面由于硅醇的酸性比碳醇強，因此硅醇與受體之間形成的氫鍵的結合能力也隨之增加；另一方面硅本身不具有毒性，且在生物體內代謝時，硅原子無法與其他原子形成雙鍵，這就會避免許多化合物在代謝過程中產生有毒代謝產物的風險，比如：硅替代氟哌啶醇；

在硅二醇替代羰基化合物的研究中，大部分羰基被硅二醇替代后的化合物，活性與母體化合物保持一致或者略微優于母體化合物。雖然，硅的引入形成新化合物在其他方面表現平平，但在選擇性上有著獨特的專一性，因此，利用該策略對藥物以及生物活性分子的選擇性的提高有著一定的優勢，比如：硅代HIV蛋白酶抑制劑indinavir類似物；

在硅烷替換碳烷以及其他原子或基團的研究中，替代后的化合物的活性沒有顯著提高，甚至有略微降低的趨勢，但在選擇性上有明顯的差異，且在體內的代謝穩定性也有所增加“硅替代”策略從形式上，比如：比如：硅代的p38 MAP激酶抑制劑BIRB-796。

“硅替代”策略在結構上主要分為：

一、將硅原子引入到直鏈分子的末端(比如：喜樹堿類衍生物karenitecin，見如下結構式1-a)，或者，嵌入到直鏈分子中(比如：sila-Almquist抑制劑，見如下結構式1-b)，且引入的硅原子均是非手性的；

二、將硅原子引入到分子的環骨架中，但大部分情況下是非手性硅的引入(比如：HCV inhibitor，見如下結構式2-a)，僅有極少部分的化合物是含有硅立體中心的，且均是消旋，比如：HCV抑制劑sila-haloperidol，見如下結構式2-b。相比之下，見如下結構式2-c的“硅替代”展示出一種非常具有吸引力但又罕見的硅替代模式，該類型的結構與廣泛存在于天然產物和藥物分子中的母體季碳結構相對應。硅立體中心不僅位于高度集中環體系的節點位置，而且還具有手性，這類結構的獲得對于生物活性分子的“從手性季碳到手性硅的不對稱轉換”以及后續的醫學應用具有重要的實踐意義，然而，由于不對稱構建含有硅立體中心的多環化合物的方法比其對應的全碳化合物要有限，因此，該類結構化合物的合成方法非常困難。