[發明專利]α-硫辛酸在作為和/或制備金屬β-內酰胺酶抑制劑中的應用

有效

• 申請號: 202110371383.3
• 申請日: 2021-04-07
• 公開（公告）號: CN112999220B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 姜志輝;石磊;張冰;何羨霞;楊琰;袁進;楊晨;關慧;李康;張強
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍南部戰區總醫院
• 主分類號: A61K31/385
• 分類號: A61K31/385;A61K45/06;A61P31/04
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發明屬于醫藥領域，公開了α?硫辛酸在作為和/或制備金屬β?內酰胺酶抑制劑中的應用。本發明首次公開了α?硫辛酸和/或其鹽在作為和/或制備金屬β?內酰胺酶抑制劑中的應用，α?硫辛酸和/或其鹽對金屬β?內酰胺酶具有良好的抑制作用，可以保護抗生素不被細菌降解，提高細菌對抗生素敏感性，逆轉細菌對抗生素的耐藥；同時，α?硫辛酸和/或其鹽與抗生素聯用具有良好的協同效果，可作為抑制細菌的藥物。并且α?硫辛酸是天然化合物，在正常臨床使用劑量下對人體基本無毒副作用，且在臨床作為治療糖尿病周圍神經病變引起的感覺異常的藥物已很多年，具有很好的安全性。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及α-硫辛酸在作為和/或制備金屬β-內酰胺酶抑制劑中的應用。

背景技術

β-內酰胺類抗生素以其高效低毒的特性成為臨床上最常用的一類抗生素，在控制和治療革蘭陰性細菌感染中起著十分重要的作用。然而，長期不合理的使用甚至濫用抗生素使細菌產生了嚴重的耐藥性，這對世界各地的公共衛生問題造成了嚴重的威脅。

細菌最主要的耐藥機制是產生β-內酰胺酶，其通過水解β-內酰胺類抗生素的內酰胺環使抗生素失效，從而對抗生素產生耐藥性。根據β-內酰胺酶的氨基酸序列可以將β-內酰胺酶分為A-D四類，其中B類β-內酰胺酶的活性位點包括1-2個鋅離子，因此又稱為金屬β-內酰胺酶(MBLs)。

根據氨基酸序列的不同,MBLs可進一步分為3個亞類,B1類、B2類和B3類，而B1類的新德里金屬β-內酰胺酶(NDM-1)有比其他亞型金屬β-內酰胺酶更加廣譜的底物范圍，幾乎可以水解所有β-內酰胺類抗生素，包括被稱為“最后一道防線”的碳青霉烯類抗生素。其基因既可以通過質粒快速進行跨菌種的傳播，也十分容易因為質粒的重排等作用產生變異，同時可以通過整合到細菌的染色體上，使其遺傳和耐藥性更加穩定。目前臨床尚無有效的金屬β-內酰胺酶抑制劑上市。因此，金屬β-內酰胺酶抑制劑的研發迫在眉睫。

α-硫辛酸(α-lipoic acid，LA)是一種具有生物活性的天然產物，是丙酮酸脫氫酶和甘氨酸脫羧酶的輔酶。α-硫辛酸的二硫五元環結構使其具有很強的抗氧化作用，能夠清除體內的活性氧自由基，同時提高細胞內的谷胱甘肽等抗氧化劑的水平，大大加強抗氧化作用。α-硫辛酸還能夠改善糖尿病患者的血糖控制，減少患者對胰島素和降糖藥物的依賴；保護糖尿病患者神經組織，幫助治療末梢神經病變；對其他多種慢性病，如心血管疾病、肝腎病變等，也具有正面的助益。近年來，α-硫辛酸因在多種疾病治療中起到重要作用而受到國內外生物學界的高度關注，但是目前尚未見α-硫辛酸作為金屬β-內酰胺酶抑制劑方面的報道。

發明內容

本發明第一方面的目的，在于提供α-硫辛酸和/或其鹽在作為和/或制備金屬β-內酰胺酶抑制劑中的應用。

本發明第二方面的目的，在于提供α-硫辛酸和/或其鹽在作為和/或制備提高細菌對抗生素敏感性的藥物中的應用。

本發明第三方面的目的，在于提供抗生素和α-硫辛酸和/或其鹽在制備抑制細菌的藥物中的應用。

本發明第四方面的目的，在于提供一種包含抗生素及α-硫辛酸和/或其鹽的藥物。

為了實現上述目的，本發明所采取的技術方案是：

本發明的第一個方面，提供α-硫辛酸和/或其鹽在作為和/或制備金屬β-內酰胺酶抑制劑中的應用。

α-硫辛酸是一種具有生物活性的天然產物，是丙酮酸脫氫酶和甘氨酸脫羧酶的輔酶，其分子式為C₈H₁₄O₂S₂，CAS號為1077-28-7，結構式如式(I)所示。

優選地，所述金屬β-內酰胺酶為IMP-7型金屬β-內酰胺酶、NDM-1型金屬β-內酰胺酶和VIM-2型金屬β-內酰胺酶中的至少一種；進一步優選地，所述金屬β-內酰胺酶為NDM-1型金屬β-內酰胺酶。