[發明專利]一種基于陽離子-π作用的疏水藥物的增溶方法

在審

• 申請號: 202110370929.3
• 申請日: 2021-04-07
• 公開（公告）號: CN113101371A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 方海平;張峰;王莉萍;王超群;李亞平
• 申請（專利權）人: 中國科學院大學溫州研究院(溫州生物材料與工程研究所)
• 主分類號: A61K47/52
• 分類號: A61K47/52;A61K45/00;A61K31/352;A61K31/366;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/4745;A61P35/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P29/00;A61P7/00;A61P13/00;A61
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 趙青

本發明提供了一種藥物組合物、疏水藥物的增溶方法、以及陽離子在制備藥物組合物中的應用。藥物組合物包括疏水藥物和陽離子。所述陽離子與所述疏水藥物形成陽離子?π作用。利用金屬陽離子與藥物中的芳香環形成陽離子?π作用來破壞藥物中的芳香環之間的共軛化學體系及其與水分子之間的疏水作用，從而達到藥物增溶的目的。溶解度可以增加1?100倍。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種藥物組合物、陽離子在制備藥物組合物中的應用、疏水藥物的增溶方法。

背景技術

越來越多的生物活性物質被發現或被合成，所得到的新化學實體往往存在生物溶解度小、生物利用度低的問題，尤其是天然藥物中的有效成分多為難溶性成分這在一定程度上限制了其被開發為臨床可應用的藥物，因此，如何提高難溶性藥物的溶解度，提高藥物的臨床療效提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度對這些活性物質的臨床應用具有非常重要的作用。目前已經開發出的增溶方式有：膠束增溶、加入助溶劑或潛溶劑、制成固體分散體，脂質體包裹，形成環糊精包合物和成鹽等，使用混合溶劑或加入增溶劑、助溶劑等表面活性劑的經典方法可以在一定程度上改善藥物的溶解度，但部分表面活性劑的加入會影響制劑的吸收和生理活性，增加制劑的刺激性或毒性；固體分散體技術的最大問題之一便是穩定性較差，制成的固體分散體在儲存過程中極易老化，導致溶解性降低；脂質體包裹可以顯著提高了其載藥量，但是脂質體為非均相體系，工藝復雜，且制備過程中引入有機溶劑引起毒性；形成環糊精包合物，雖然提高了其溶解性，但載藥量均較低，包合比重現性不好，嚴重影響增溶效果；成鹽對藥物分子的化學結構要求較高，只有很少的藥物能通過成鹽而增溶。因此，研究開發一種提高藥物在生理溶液中的溶解度，提高其生物利用率的新型增溶技術具有重大社會意義和市場價值。

發明內容

為了克服現有技術中的藥物增溶方式存在的增溶效果差、安全性低、穩定性差的技術缺陷，本發明的第一方面，提供了陽離子在制備疏水藥物增溶劑中的應用，所述的陽離子是二價陽離子、三價陽離子中的一種或兩種組合。所述陽離子與所述疏水藥物形成陽離子-π作用。利用金屬陽離子與藥物中的芳香環形成陽離子-π作用來破壞藥物中的芳香環之間的共軛化學體系及其與水分子之間的疏水作用，從而達到藥物增溶的目的。本申請克服了現有技術中使用大量表面活性劑或有機溶劑會存在毒性，且在與藥物結合過程中可能出現藥物的析出；且固體分散體存在長期放置穩定性差的技術缺點。通過調節陽離子的濃度和種類可有效提高含有芳香環的藥物在生理溶液中的溶解度。采用紫外吸收光譜測定疏水藥物的溶解度，溶解度可以增加1-100倍。

本發明的第二方面，提供一種疏水藥物的增溶方法，將疏水藥物與陽離子混合從而使陽離子與疏水藥物之間形成陽離子-π作用，增加疏水藥物在水中的溶解度；所述的陽離子是二價陽離子、三價陽離子中的一種或兩種組合。

所述的疏水藥物選自選自抗腫瘤藥物、抗菌藥物、抗病毒藥物、解熱鎮痛抗炎藥物、血液系統疾病藥物、泌尿系統疾病藥物、激素及內分泌系統疾病藥物、免疫抑制劑中的任一種或兩種以上。

所述的疏水藥物為槲皮素、青蒿素、紫杉醇、阿霉素或喜樹堿。

所述二價陽離子，優選二價金屬陽離子，進一步優選Mg²⁺、Ca²⁺、Ba²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Fe²⁺中的任一種或兩種以上。

所述三價陽離子，優選三價金屬陽離子，進一步優選Fe³⁺、Al³⁺、Co³⁺、Sc³⁺中的任一種或兩種以上。

所述疏水藥物與水中的陽離子通過振搖、渦旋震蕩、超聲分散中的任一種或兩種以上的方式混合。

進一步地，所述疏水藥物與所述陽離子混合的時間為1-24h。