[發(fā)明專利]一條靶向β-淀粉樣蛋白1-42的肽配基及應(yīng)用有效
申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202110362980.X | 申請(qǐng)日: | 2021-04-02 |
公開(公告)號(hào): | CN113061163B | 公開(公告)日: | 2023-06-02 |
發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 李寧;王方雨;黃現(xiàn)青;宋蓮軍;張蓓;程永霞;沈玥;喬明武 | 申請(qǐng)(專利權(quán))人: | 河南農(nóng)業(yè)大學(xué) |
主分類號(hào): | C07K7/06 | 分類號(hào): | C07K7/06;G01N33/68;A61K38/08;A61K47/42;A61P25/28 |
代理公司: | 鄭州市華翔專利代理事務(wù)所(普通合伙) 41122 | 代理人: | 張愛軍 |
地址: | 450000 河*** | 國省代碼: | 河南;41 |
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摘要: | |||
搜索關(guān)鍵詞: | 一條 靶向 淀粉 蛋白 42 肽配基 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明涉及一條靶向β?淀粉樣蛋白1?42的肽配基及應(yīng)用,借助于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì),在β淀粉樣蛋白晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,通過分子對(duì)接虛擬篩選技術(shù),搜尋虛擬肽配基數(shù)據(jù)庫中與靶標(biāo)蛋白結(jié)合模式與親和力最佳的肽配基P21,其序列為YVRHLK。固相合成YVRHLK,利用Aβsubgt;1?42/subgt;蛋白標(biāo)品分別進(jìn)行硫磺素T?ThT熒光、表面等離子共振和細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,肽配基P21對(duì)Aβsubgt;1?42/subgt;蛋白聚集有良好的結(jié)合能力,由此證明,借助本發(fā)明設(shè)計(jì)而成的肽配基,可用于抑制Aβsubgt;1?42/subgt;聚集的毒性。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一條靶向β-淀粉樣蛋白1-42的肽配基及應(yīng)用,屬于肽配基設(shè)計(jì)、藥物篩選開發(fā)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
隨著近些年來科技的不斷發(fā)展,計(jì)算機(jī)應(yīng)用在生物學(xué)領(lǐng)域中愈發(fā)重要,而基于計(jì)算機(jī)模擬的分子對(duì)接虛擬篩選技術(shù)更是近年來親和肽的理性設(shè)計(jì)和篩選的研究熱點(diǎn)。該方法借力于計(jì)算機(jī)的快速運(yùn)算來實(shí)現(xiàn)肽配基小分子在靶蛋白分子活性位點(diǎn)上的連續(xù)對(duì)接,這些肽配基多來源于已經(jīng)準(zhǔn)備好的虛擬肽庫,然后經(jīng)過和靶蛋白的虛擬對(duì)接,找到能夠和靶蛋白結(jié)合的小分子肽配基,通過計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算出肽配基與靶蛋白結(jié)合的方式并打分,我們依據(jù)打分結(jié)果挑選出與靶蛋白結(jié)合較好的配體,合成后用過體外實(shí)驗(yàn)篩選和驗(yàn)證。
由阿爾海默癥(Alzheimer?disease,AD)導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)問題會(huì)日益嚴(yán)重,也已成為全人類共同面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)的過度聚集和Tau蛋白的過度磷酸化被我們認(rèn)為是AD發(fā)生的兩大主要假說。許多學(xué)者認(rèn)為APP裂解后形成的Aβ沉積所形成的老年斑是AD發(fā)病的主要原因,因此,防止Aβ的聚集是治療AD的一種有前景的方法。已有的研究證明,可溶性Aβ寡聚體毒性最大,主要通過影響細(xì)胞膜離子通道,產(chǎn)生氧化應(yīng)激,激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)等途徑。Aβ在人體中有多種存在形式,主要以Aβ1-42和Aβ1-40為主,其中Aβ1-42因?yàn)槠涠拘愿蠛透装l(fā)生聚集而成為研究重點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明借助于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì),在β淀粉樣蛋白晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,通過分子對(duì)接虛擬篩選技術(shù),搜尋虛擬肽配基數(shù)據(jù)庫中與靶標(biāo)蛋白結(jié)合模式與親和力最佳的肽配基P21,其序列為YVRHLK。固相合成YVRHLK,利用Aβ1-42蛋白標(biāo)品分別進(jìn)行硫磺素T(thioflavin?T,ThT)ThT熒光、表面等離子共振(Surface?Plasmon?Resonance,SPR)和細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,肽配基P21對(duì)Aβ1-42蛋白聚集有良好的結(jié)合能力,由此證明,借助本發(fā)明設(shè)計(jì)而成的肽配基,可用于抑制Aβ1-42聚集的毒性。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:
一條靶向β-淀粉樣蛋白1-42的肽配基P21,所述的肽配基P21的序列為YVRHLK。
所述的肽配基P21,包括以所述的肽配基P21為核心,對(duì)該肽配基P21所進(jìn)行的相應(yīng)修飾;修飾材料包括納米材料、熒光材料、酶類及生物素。
所述的肽配基P21在抑制β-淀粉樣蛋白1-42毒性中的應(yīng)用。
所述的肽配基P21在檢測(cè)β-淀粉樣蛋白1-42中的應(yīng)用。
所述的肽配基P21在制備β-淀粉樣蛋白1-42的靶向藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的有益效果:
1、本發(fā)明基于β-淀粉樣蛋白晶體結(jié)構(gòu)(PDB?ID:6SHS),通過分子對(duì)接虛擬篩選技術(shù),獲得一條與β-淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的肽配基序列P21,其肽配基序列為YVRHLK。固相合成肽配基,并與β-淀粉樣蛋白進(jìn)行親和力鑒定,P21序列與Aβ1-42蛋白之間相互作用的平衡解離常數(shù)KD為5.385×10-5M,說明親和力較好。
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