[發(fā)明專利]與β-淀粉樣蛋白1-42靶向結(jié)合多肽及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110362948.1
• 申請日: 2021-04-02
• 公開（公告）號: CN113061162B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李寧;王方雨;黃現(xiàn)青;喬明武;趙秋艷;馬燕;毛燁炫
• 申請（專利權(quán)）人: 河南農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P25/28
• 代理公司: 鄭州市華翔專利代理事務(wù)所(普通合伙) 41122
• 代理人: 張愛軍

本發(fā)明涉及一種與β?淀粉樣蛋白1?42靶向結(jié)合的多肽及應(yīng)用，借助于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，在β淀粉樣蛋白晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過分子對接虛擬篩選技術(shù)，搜尋虛擬多肽數(shù)據(jù)庫中與靶標(biāo)蛋白結(jié)合模式與親和力最佳的多肽配體P7，其多肽序列為YVRHIR。固相合成YVRHIR，利用Aβsubgt;1?42/subgt;蛋白標(biāo)品分別進(jìn)行硫磺素T?ThT熒光、表面等離子共振和細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，多肽P7對Aβsubgt;1?42/subgt;蛋白聚集有良好的結(jié)合能力，由此證明，借助本發(fā)明設(shè)計(jì)而成的多肽，可用于抑制Aβsubgt;1?42/subgt;聚集的毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及與β淀粉樣蛋白1-42(β-Amyloid,Aβ_1-42)靶向結(jié)合多肽及應(yīng)用，屬于多肽設(shè)計(jì)、藥物篩選開發(fā)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

隨著近些年來科技的不斷發(fā)展，計(jì)算機(jī)應(yīng)用在生物學(xué)領(lǐng)域中愈發(fā)重要，而基于計(jì)算機(jī)模擬的分子對接虛擬篩選技術(shù)更是近年來親和肽的理性設(shè)計(jì)和篩選的研究熱點(diǎn)。該方法借力于計(jì)算機(jī)的快速運(yùn)算來實(shí)現(xiàn)多肽小分子在靶蛋白分子活性位點(diǎn)上的連續(xù)對接，這些多肽多來源于已經(jīng)準(zhǔn)備好的虛擬肽庫，然后經(jīng)過和靶蛋白的虛擬對接，找到能夠和靶蛋白結(jié)合的小分子多肽，通過計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算出多肽與靶蛋白結(jié)合的方式并打分，我們依據(jù)打分結(jié)果挑選出與靶蛋白結(jié)合較好的配體，合成后用過體外實(shí)驗(yàn)篩選和驗(yàn)證。

由阿爾海默癥(Alzheimer?disease，AD)導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會問題會日益嚴(yán)重，也已成為全人類共同面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)的過度聚集和Tau蛋白的過度磷酸化被我們認(rèn)為是AD發(fā)生的兩大主要假說。許多學(xué)者認(rèn)為APP裂解后形成的Aβ沉積所形成的老年斑是AD發(fā)病的主要原因，因此，防止Aβ的聚集是治療AD的一種有前景的方法。已有的研究證明，可溶性Aβ寡聚體毒性最大，主要通過影響細(xì)胞膜離子通道，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)等途徑。Aβ在人體中有多種存在形式，主要以Aβ_1-42和Aβ_1-40為主，其中Aβ_1-42因?yàn)槠涠拘愿蠛透装l(fā)生聚集而成為研究重點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明借助于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，在β淀粉樣蛋白晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過分子對接虛擬篩選技術(shù)，搜尋虛擬多肽數(shù)據(jù)庫中與靶標(biāo)蛋白結(jié)合模式與親和力最佳的多肽配體P7，其多肽序列為YVRHIR。固相合成YVRHIR，利用Aβ_1-42蛋白標(biāo)品分別進(jìn)行硫磺素T(thioflavinT，ThT)ThT熒光、表面等離子共振(Surface?Plasmon?Resonance，SPR)和細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，多肽P7對Aβ_1-42蛋白聚集有良好的結(jié)合能力，由此證明，借助本發(fā)明設(shè)計(jì)而成的多肽，可用于抑制Aβ_1-42聚集的毒性。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

一種與β-淀粉樣蛋白1-42靶向結(jié)合的多肽序列P7，所述的多肽序列P7為YVRHIR。

所述的多肽序列P7，包括以所述的多肽序列P7為核心，對該多肽序列P7所進(jìn)行的相應(yīng)修飾；修飾材料包括納米材料、熒光材料、酶類及生物素。

所述的多肽序列P7在抑制β-淀粉樣蛋白1-42毒性中的應(yīng)用。

所述的多肽序列P7在檢測β-淀粉樣蛋白1-42中的應(yīng)用。

所述的多肽序列P7在制備β-淀粉樣蛋白1-42的靶向藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果：