[發明專利]手性芳基膦酸環二酯及其衍生物的制備

在審

• 申請號: 202110362480.6
• 申請日: 2021-04-02
• 公開（公告）號: CN113072585A
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 柏旭;崔洪銘;馬瑤芮;蔡光安;朱岳
• 申請（專利權）人: 廈門市博瑞來醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6574
• 分類號: C07F9/6574
• 代理公司: 廈門致群財富專利代理事務所(普通合伙) 35224
• 代理人: 劉兆慶

1.式(I)和(I')所示化合物及其制備方法，

包括如下步驟，

步驟A：在溶劑中，在堿作用下，手性二醇(IV)與三氯化磷在適當溫度下發生取代反應，再向反應混合液中加入醇，反應完成后，經后處理得到式(III和III’)的不等比例的非對映異構體混合物(反應式(1))；

步驟B：在溶劑中，在堿和過渡金屬及配體催化作用下，芳基或雜芳基鹵代物(II)與上述混合物(非等比的III和III’)發生偶聯反應，得到磷原子構型保持的化合物式(I)和(I’)，其中之一為主要產物，依手性碳原子構型和取代基的不同，主產物比例可達到95％以上(反應式(2))；

R各自獨立地選自H、烷基、烷氧基、鹵代烷基、氰基取代的烷基、芳基或鹵素；

Ar選自芳基或雜芳基，其中所述Ar獨立任選地被1、2、3或4個R¹取代；R¹各自獨立地選自氰基、硝基、羥基、氨基、氟、氯、溴、碘、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、氰基取代的烷基、羥烷基、烷氧基、-S(＝O)_0-2R¹⁰、-C(＝O)R¹¹、-OS(＝O)_1-2R^10a、-OC(＝O)R^11a、-C(＝O)OR^11a、-N(R^12a)C(＝O)R¹²、-OC(＝O)NR¹³R^13a、-NR¹⁴R^14a、N(R¹⁵)S(＝O)_1-2R^15a、-N(R¹⁶)C(＝O)NR^16aR^16b、-R¹⁷-S(＝O)_0-2R¹⁰、-R¹⁷-C(＝O)R¹¹、-R¹⁷-OS(＝O)_1-2R^10a、-R¹⁷-OC(＝O)R^11a、-R¹⁷-N(R^12a)C(＝O)R¹²、-R¹⁷-OC(＝O)NR¹³R^13a、-R¹⁷-NR¹⁴R^14a、-R¹⁷-N(R¹⁵)S(＝O)_1-2R^15a、-R¹⁷-N(R¹⁶)C(＝O)NR^16aR^16b、-(CH₂)_0-3OP(＝O)(OR¹⁸)(OR¹⁹)、-(CH₂)_0-3OP(＝O)(NR¹⁸)(NR¹⁹)或-(CH₂)_0-3OP(＝O)(OR¹⁸)(NR¹⁹)；R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a、R¹²和R^15a各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、芳基、雜芳基、C_4-10環烷基、C_5-14環烷基烷基、C_4-10雜環基或C_5-14雜環基烷基；

R^12a、R¹³和R^13a各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵代C_1-6烷基或氰基取代的C_1-6烷基；

R¹⁴和R^14a各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基或芳烷基；

R¹⁵、R¹⁶、R^16a、R^16b各自獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵代C_1-6烷基或氰基取代的C_1-6烷基；

R¹⁷選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、氰基取代的亞烷基或鹵代亞烷基；

R¹⁸、R¹⁹各自獨立地選自H、C_1-6烷基、-CH₂OCO-(C_1-6烷基)或-CH₂OCOO-(C_1-6烷基)、芳基、雜芳基、鹵素取代的芳基或鹵素取代的雜芳基；

Q選自芳基、雜芳基、鹵代芳基或烷基；

X選自Cl、Br或I；

m選自0～9的整數；

n選自1～4的整數；

所述式(I)化合物制備方法，其特征在于，

步驟A所述溶劑選自醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、腈類溶劑或芳烴類溶劑的一種或多種；

步驟A所述堿選自DIPEA、吡啶、DBU、二異丙基胺或TEA等有機堿；

步驟A所述堿與式(IV)化合物的摩爾比為1:1～3:1；

步驟A所述三氯化磷與式(IV)化合物的摩爾比為1:1～1.5:1；

步驟A所述醇選自1-6個碳原子的烷基醇；

步驟A所述醇與式(IV)化合物的摩爾比為1:1～2:1；

步驟A所述的反應溫度為-80℃～5℃；

步驟B所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺、吡啶、DBU、DIPEA或叔丁醇鉀的一種或多種；

步驟B所述的堿與式(II)化合物的摩爾比為1:1～3:1；

步驟B所述過渡金屬催化劑選自PdCl₂、Pd(OAc)、CuI、Cu(OAc)₂、CuCl、CuBr、Mn(OAc)₂或Co(OAc)₂的一種或多種；

步驟B所述催化劑與式(II)化合物的摩爾比為1:1000～1:5；

步驟B所述配體選自dppf、PPh₃、PCy₃、dppp、dppb、BINAP、Xantphos、dba或TMEDA的一種或多種；

步驟B所述配體與式(II)化合物的摩爾比為1:1000～1:5；

步驟B所述溶劑選自醚類溶劑、芳烴類溶劑、酰胺類溶劑、亞砜類溶劑或腈類溶劑的一種或多種；

步驟B所述的偶聯反應溫度為55℃～120℃。