[發明專利]靶向amyloid-beta結構的肽配基及應用

有效

• 申請號: 202110361512.0
• 申請日: 2021-04-02
• 公開（公告）號: CN113072618B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發明（設計）人: 王方雨;張改平;馮華;邢廣旭;孫雪峰;金前躍;曹帥
• 申請（專利權）人: 河南省農業科學院動物免疫學重點實驗室
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P25/28
• 代理公司: 鄭州市華翔專利代理事務所(普通合伙) 41122
• 代理人: 張愛軍

本發明涉及一種靶向amyloid?beta結構的肽配基及應用，借助于計算機輔助設計，在靶向amyloid?beta晶體結構的基礎上，通過分子對接虛擬篩選技術，搜尋虛擬肽配基數據庫中與靶標蛋白結合模式與親和力最佳的肽配基P2702，其序列為RERWCC。固相合成RERWCC，利用Aβ_1?42蛋白標品分別進行硫磺素T ThT熒光、表面等離子共振和細胞毒性實驗，結果表明，肽配基P2702對Aβ_1?42蛋白聚集有良好的結合能力，由此證明，借助本發明設計而成的肽配基，可用于抑制Aβ_1?42聚集的毒性。

技術領域

本發明涉及一種靶向amyloid-beta結構的肽配基及應用，屬于肽配基設計、藥物篩選開發領域。

背景技術

隨著近些年來科技的不斷發展，計算機應用在生物學領域中愈發重要，而基于計算機模擬的分子對接虛擬篩選技術更是近年來親和肽的理性設計和篩選的研究熱點。該方法借力于計算機的快速運算來實現肽配基小分子在靶蛋白分子活性位點上的連續對接，這些肽配基多來源于已經準備好的虛擬肽庫，然后經過和靶蛋白的虛擬對接，找到能夠和靶蛋白結合的小分子肽配基，通過計算機軟件計算出肽配基與靶蛋白結合的方式并打分，我們依據打分結果挑選出與靶蛋白結合較好的配體，合成后用過體外實驗篩選和驗證。

我國阿爾海默癥(Alzheimer disease，AD)患病人數己超過900萬，已經發生前期輕度認知障礙患者已超過2300萬，預計到2050年患病人口將超過2000萬，是世界上AD患病人口最多、增長速度最快的國家，給患者自身及家庭、社會和醫療將帶來沉重負擔。在60歲以上的老年人群中，年齡每增加5歲，患AD的危險約增加1.85倍。因此，由AD導致的經濟負擔和社會問題會日益嚴重，也已成為全人類共同面臨的巨大挑戰之一。靶向amyloid-beta結構(β-淀粉樣蛋白)的過度聚集和Tau蛋白的過度磷酸化被我們認為是AD發生的兩大主要假說。許多學者認為APP裂解后形成的Aβ沉積所形成的老年斑是AD發病的主要原因，因此，防止Aβ的聚集是治療AD的一種有前景的方法。已有的研究證明，可溶性Aβ寡聚體毒性最大，主要通過影響細胞膜離子通道，產生氧化應激，激活神經膠質細胞引發炎癥反應等途徑。Aβ在人體中有多種存在形式，主要以Aβ_1-42和Aβ_1-40為主，其中Aβ_1-42因為其毒性更大和更易發生聚集而成為研究重點。

發明內容

本發明借助于計算機輔助設計，在靶向amyloid-beta晶體結構的基礎上，通過分子對接虛擬篩選技術，搜尋虛擬肽配基數據庫中與靶標蛋白結合模式與親和力最佳的肽配基P2702，其序列為RERWCC。固相合成RERWCC，利用Aβ_1-42蛋白標品分別進行硫磺素T(thioflavin T,ThT)ThT熒光、表面等離子共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)和細胞毒性實驗，結果表明，肽配基P2702對Aβ_1-42蛋白聚集有良好的結合能力，由此證明，借助本發明設計而成的肽配基，可用于抑制Aβ_1-42聚集的毒性。

為了實現上述目的，本發明所采用的技術方案是：

一種靶向amyloid-beta結構的肽配基P2702，所述的肽配基P2702的序列為RERWCC。

所述的肽配基P2702，包括以所述的肽配基P2702為核心，對該肽配基P2702所進行的相應修飾；修飾材料包括納米材料、熒光材料、酶類及生物素。

所述的肽配基P2702在抑制靶向amyloid-beta結構毒性中的應用。

所述的肽配基P2702在檢測靶向amyloid-beta結構中的應用。

所述的肽配基P2702在制備靶向amyloid-beta結構的靶向藥物中的應用。

本發明的有益效果：