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[發明專利]含氮雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽和用途有效

專利信息
申請號: 202110361324.8 申請日: 2021-04-02
公開(公告)號: CN113061137B 公開(公告)日: 2022-08-02
發明(設計)人: 何林洪;姚華良;黃懷征 申請(專利權)人: 廣西醫科大學
主分類號: C07D487/04 分類號: C07D487/04;C07D471/04;A61P37/06;A61P19/02;A61P37/00
代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理有限公司 11369 代理人: 李開成
地址: 530021 廣西壯*** 國省代碼: 廣西;45
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摘要:
搜索關鍵詞: 含氮雜環 衍生物 藥學 可接受 用途
【說明書】:

發明公開了含氮雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽,所述含氮雜環衍生物的通式如式I所示;本發明還提供了含氮雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽的用途。本發明的含氮雜環衍生物可以有效地選擇性地沉默JAK3,并擁有較高的用藥安全性。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域。更具體地說,本發明涉及一種含氮雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽和用途。

背景技術

兩面神激酶(Janus Kinase,JAK),包括JAK1,JAK2,JAK3和TYK2,屬于細胞質蛋白激酶,與I型和II型細胞因子受體作用,通過信號傳導及轉錄激活因子(STAT)完成多種生物學過程。其中,JAK3只被γ-鏈的細胞因子(IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15和IL-21)激活,特定表達于T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷(NK)細胞、骨髓細胞和胸腺細胞,而且僅誘導JAK1與其進行二聚化(其他JAKs可相互二聚化或三聚化),通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化;進而催化受體上的酪氨酸殘基發生磷酸化修飾,與周圍的氨基酸序列形成招募STAT蛋白的停泊位點和催化STAT蛋白發生磷酸化修飾,活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內與靶基因結合,調控基因的轉錄,參與白細胞的成熟和活化、細胞因子和免疫球蛋白的產生;淋巴細胞的生長發育、T淋巴細胞和NK細胞的分化、B淋巴細胞的切換等。因此,JAK3憑借其特定的組織分布和功能特點,成為自身免疫性疾病治療的明星靶點。

隨著對JAK3靶點深入研究,其抑制劑的適應癥也隨之被不斷挖掘,上市藥物托伐替尼除了應用于臨床治療類風濕關節炎、銀屑病炎節炎、潰瘍性結腸炎和幼年特發性關節炎外,仍有多種適應癥處于臨床研究階段,包括斑禿、克羅恩病、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡等。但截止目前,上市或臨床在研的大部分JAK3抑制劑實為泛JAK抑制劑,它們廣譜的JAK抑制作用帶來了難以突破的安全性障礙。托伐替尼由紅色安全警告增加至黑色安全警告;Decernotinib在類風濕關節炎的II/III期臨床試驗中引起中性粒細胞減少被終止研究;此外,在較高劑量下,泛JAK抑制劑還可帶來嚴重感染和血脂異常等危險。因此,亟需開發選擇性JAK3共價抑制劑,以更高效安全地服務于自身免疫性疾病的治療。

發明內容

本發明的一個目的是提供含氮雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽、制備方法和用途,得到的含氮雜環衍生物可以有效地選擇性地沉默JAK3,并擁有較高的用藥安全性。

為了實現根據本發明的這些目的和其它優點,根據本發明的一個方面,本發明提供了含氮雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽,所述含氮雜環衍生物的通式如式I所示;

其中,Z為C或N;

R1選自苯基、取代苯基、雜環基、取代雜環基;

X選自

X1選自H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8鹵素取代烷基、C3~C8環烷基,X2選自H、C1~C8烷基、C1~C8鹵素取代烷基、C3~C8環烷基;

R2選自R3選自C2~C8烯基、取代C2~C8烯基、C2~C8炔基、取代C2~C8炔基、鹵素取代的C1~C8烷基、氰基取代C1~C8烷基、鹵素取代C3~C8環烷基。

進一步地,R1選自

其中,R11包括H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8鹵素取代烷基、C3~C8環烷基、苯氧基、-NO2、

R12為H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8鹵素取代烷基、C3~C8環烷基、-NO2,n為0~2。

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