[發(fā)明專利]AV-951在制備用于抑制或治療甲狀腺相關(guān)眼病的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110361068.2
• 申請日: 2021-04-02
• 公開（公告）號: CN115177621B
• 公開（公告）日: 2023-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金其煌;張芳;胡敬
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市第一人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61P5/16;A61P27/02;G16H70/40;G16B20/00
• 代理公司: 上海元好知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31323
• 代理人: 賈慧琴;包姝晴

本發(fā)明公開了AV?951在制備用于抑制或治療甲狀腺相關(guān)眼病(Thyroid?associated?ophthalmopathy，TAO)的藥物中的應(yīng)用。AV?951能抑制脂肪細胞分化，又能抑制炎癥反應(yīng)、透明質(zhì)酸合成和細胞纖維化，能用于治療TAO。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及AV-951在制備用于抑制或治療甲狀腺相關(guān)眼病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

甲狀腺相關(guān)眼病(Thyroid?associated?ophthalmopathy，TAO)是主要由甲狀腺機能亢進(甲亢，又稱Graves’Disease,GD)引起的一種以突眼為重要體征的器官特異性自身免疫性疾病。其臨床癥狀表現(xiàn)為眼球突出、眼壓增高，壓迫視神經(jīng)導(dǎo)致視神經(jīng)病變；凸出的眼球使角膜暴露而易受損。這些病變不但引起視功能障礙，甚至失明，同時也造成畸形的外觀，影響患者社會心理健康。TAO患者生活質(zhì)量受到嚴重影響，其生活質(zhì)量相當于糖尿病或某些癌癥患者。TAO發(fā)病率高，是最主要的眼眶疾病。全球GD患病率在0.2-1.3％之間，其中會引起輕度和中-重度TAO的比例分別約20-30％和5％。中-重度TAO患者需要接受藥物或手術(shù)治療以防止或糾正受損視力和畸形外觀。

TAO發(fā)病機制復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境和免疫功能紊亂等多種因素相關(guān)。在一些致病因素的影響下，免疫細胞聚集到眼部組織。眼部組織的成纖維細胞表達甲狀腺中抗原促甲狀腺激素受體(TSHR)，TSHR是目前公認的TAO致病自身抗原。聚集在眼部組織的T細胞結(jié)合成纖維細胞上的TSHR后被活化，并分泌一些細胞因子和炎癥因子，如IFNγ(Interferonγ)、TNFα(Tumor?Necrosis?Factorα)、IL-1β(Interleukin?1β)，IL-4、IL-5和IL-10等。這些因子刺激成纖維細胞分泌更多的炎癥因子，并合成分泌大量的透明質(zhì)酸。同時脂肪中脂肪前體細胞向脂肪細胞分化能力加強。透明質(zhì)酸的親水特性引起的水腫和脂肪細胞分化導(dǎo)致的脂肪組織增大最終使眼球突出、眼壓增高。另外TAO眼眶脂肪組織的纖維化導(dǎo)致組織形態(tài)改變。在TAO早期的活動期，可以通過藥物抑制炎癥反應(yīng)快速地阻滯疾病進展并減少眼突等癥狀。TAO發(fā)展到后期平穩(wěn)期，目前仍無藥物可用逆轉(zhuǎn)突眼病癥，手術(shù)是唯一去除增生的脂肪組織，達到降低眼壓和恢復(fù)外觀的作用的方法。然而手術(shù)會破壞通過脂肪組織的血管和神經(jīng)而引發(fā)脂肪粘連綜合癥，同時增加斜視的風(fēng)險。因此最理想的治療方法是同時抑制炎癥反應(yīng)、脂肪細胞分化以及透明質(zhì)酸的合成，能最大限度地抑制TAO脂肪組織的病理性改變，從而減少TAO疾病發(fā)展平穩(wěn)期手術(shù)的機率，免除手術(shù)帶來后遺癥的風(fēng)險。然而用于治療TAO藥物只有2020年FDA獲批針對于IGF-1R的抗體藥物Teprotumumab。雖然Teprotumumab治療TAO非常有效，但費用昂貴，因此研究或篩選新的治療TAO的藥物有著必要性和緊迫性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供AV-951在制備用于抑制或治療甲狀腺相關(guān)眼病的藥物中的應(yīng)用。

為了達到上述目的，本發(fā)明提供了AV-951在制備用于抑制或治療甲狀腺相關(guān)眼病的藥物中的應(yīng)用。

較佳地，所述的藥物用于抑制脂肪細胞分化。

本發(fā)明還提供了AV-951在制備用于抑制細胞炎癥的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了AV-951在制備用于抑制細胞的透明質(zhì)酸的合成的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了AV-951在制備用于抑制細胞纖維化的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了一種篩選抑制脂肪細胞分化藥物的方法，其包含：

S1，接種脂肪前體細胞；

S2，加入待篩選的藥物到用于誘導(dǎo)細胞分化的誘導(dǎo)劑中；

S3，培養(yǎng)細胞過程中更換新鮮培養(yǎng)液；

S4，對細胞染色，并用高內(nèi)涵分析細胞的熒光強度，以熒光強度代表脂肪細胞分化的程度。