[發明專利]一種2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全連續流制備方法

在審

• 申請號: 202110358486.6
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113121449A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 陳芬兒;姜梅芬;劉敏杰;黃華山;程蕩
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;陸尤

本發明公開了一種2?甲基?4?氨基?5?氨甲基嘧啶的全連續流制備方法。本發明將氰乙酰胺、N,N?二甲基甲酰胺和催化劑的混合溶液，與三氯氧磷在微混合器中混合，在微通道反應器中進行連續流反應得到（二甲基氨亞甲基）丙二腈；經過連續淬滅、連續萃取分離，有機溶液進行濃縮，與甲醇溶液混合后繼續與有機堿進行反應得到2?甲基?4?氨基?5?氰基嘧啶；反應混合液經過連續過濾后固體用甲醇溶解，與氫氣共同經過微混合器后輸送到固定床微通道反應器中進行氫化反應，產物經過濃縮干躁和純化處理得到2?甲基?4?氨基?5?氨甲基嘧啶產品。本發明反應條件溫和，反應時間短，產物收率高，能耗低，綠色安全，并且易于工業放大應用。

技術領域

本發明屬于化學工程技術領域，具體涉及一種2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全連續流制備方法。

背景技術

2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（4）是合成維生素B₁的重要中間體。維生素B₁作為一種重要的基礎營養成分，具有多種生理作用：保護神經系統，促進腸胃蠕動，幫助碳水化合物笑話，改善精神狀況，維持神經系統、肌肉、心臟的正常活動，同時有助于帶狀皰疹的治療。維生素B₁的合成制備一直備受關注。

美國專利3689498、美國專利3792076、美國專利3853946、美國專利3901888、美國專利2820050、英國專利772256、德國專利2323845以及Todd和Bergel（J. Chem. Soc.,1937, 364）等均敘述了2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶水解制備2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法。此法中，2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶的合成路線長、工藝復雜，成本高且環境污染重，難以工業化應用。世界專利WO2012/075677、中國專利103261173和陳芬兒等（Org. Process. Res. Dev., 2012, 16, 57）均描述了2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶經催化氫化制備化合物（I）的方法。該法以價廉的氰乙酰胺為起始原料，先將氰乙酰胺原位脫水生成丙二腈，再與Vilsmeier試劑反應制得（二甲基胺亞甲基）丙二腈，繼而與鹽酸乙脒縮合制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。此法原料易得且價廉、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成路線短，但突出的缺點是整個工藝過程反應時間長，原料利用率低，氫化反應壓力高，危險性大，能耗高，且工藝過程產率低。上述方法都在傳統間歇式反應釜中進行。因此，基于現有制備方法存在的問題，開發一種反應時間短、能耗低、工藝過程效率高以及本質安全的連續化制備方法是本領域技術人員亟需解決的問題。

發明內容

為克服傳統間歇釜式合成方式反應時間長、安全隱患大、能耗高和效率低的不足，本發明提供一種2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全連續流制備方法，該方法的反應時間極大縮短，產物的收率大幅提高，工藝過程的自動化程度和效率顯著提高，能耗大幅降低，安全性極大提升，易于工業化應用。

本發明提供的2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全連續流制備方法，使用依次連通的微混合器、微通道反應器、連續蒸餾濃縮、連續震蕩反應器、連續過濾和連續淬滅、萃取及分離設備組成的微反應系統，所述方法具體步驟為：

（1）將氰乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和催化劑的混合溶液，與三氯氧磷分別輸送進第一微混合器中，然后在微通道反應器內進行連續流反應，得到混合反應物料；

（2）步驟（1）中從微通道反應器流出的混合反應物料緊接著與無機堿的水溶液和有機溶劑分別同時進入連續淬滅、萃取和分離設備中，進行連續萃取分離；

（3）對步驟（2）中流出的有機相溶液進行連續濃縮處理，剩余的油狀物用有機溶劑溶解后，與鹽酸乙脒溶液一同輸送到第二微混合器中，混合物料緊接著被輸送到連續震蕩式反應器中進行縮合成環反應。收集從連續震蕩式反應器中流出的混合物料進行連續過濾，濾餅用含有堿劑的有機溶劑溶解后，被輸送到儲液緩沖罐進行收集。