[發明專利]一種鹽酸替扎尼定的制備方法

在審

• 申請號: 202110357189.X
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113135908A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 王再興;吳峰;張英;劉曉慶
• 申請（專利權）人: 杭州泓友醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 杭州信義達專利代理事務所(普通合伙) 33305
• 代理人: 萬景旺

本發明公開了一種鹽酸替扎尼定的制備方法，屬于醫藥制備領域。所述制備方法以5?氯?4?氨基?2,1,3?苯并噻二唑和1?乙酰基?2?咪唑啉酮為原料，經過縮合、醇解、成鹽，進一步可包括精制，即可制備得到鹽酸替扎尼定，操作更簡便、更安全、更適合工業化生產。利用本發明的方法制備鹽酸替扎尼定，產率更高，得到的鹽酸替扎尼定純度也更高，具有重要的工業價值，可保護原料藥鹽酸替扎尼定的供應，造福大眾。

技術領域

本發明屬于醫藥制備領域，具體地，涉及一種鹽酸替扎尼定的制備方法。

背景技術

鹽酸替扎尼定，化學名為5-氯-N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺鹽酸鹽(結構式如圖1所示)，是由瑞士諾華公司(Novartis)開發的具有咪唑啉結構的中樞性骨骼肌松弛藥，1988年首次在丹麥和瑞士上市，隨后陸續在歐洲、美國、日本等20多個國家獲得銷售許可，我國藥品生產企業已成功開發出多種規格的鹽酸替扎尼定片劑(如凱萊通)，且國產與進口替扎尼定的人體藥代動力學和相對生物利用度相差無幾。臨床上用于治療中樞性損傷所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強直等疾病。對緊張性頭痛、三叉神經痛及肌筋膜疼痛綜合征等具有良好效果。也可作為全麻或區域麻醉輔助藥、術前和術后鎮靜藥、術后鎮痛藥物。本品緩解痙攣狀態，但不引起肌無力，在治療劑量下不產生心理依賴性，是耐受性和療效均較好的中樞性肌肉松弛藥。

現有技術中(如中國新藥雜志，2006，15，621～623；歐洲專利EP644192；日本專利JP8176150，中國醫藥工業雜志，2005，36，593～595；化學試劑，2003，25，115～116)，合成鹽酸替扎尼定的主要方法和路線如圖2所示。該路線原料為4-氯-2-硝基苯胺，經鋅粉或水合肼的還原硝基得4-氯-1,2-苯二胺，與氯化亞砜環合得到5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，再硝化得到5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑，之后使用鐵粉還原得到4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑。4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑與1-乙酰基咪唑啉在三氯氧磷作溶劑的條件下環合后，成鹽得到鹽酸替扎尼定。其中，兩步的硝基還原使用了鋅粉和鐵粉，或者是毒性很大水合肼，操作繁瑣，放熱劇烈，容易沖料，而且反應會產生大量的鐵泥及鋅泥，對環境危害很大。

發明內容

為了解決上述技術問題中的至少一種，本發明旨在提供一種操作更簡便、更安全、更適合工業化生產的鹽酸替扎尼定制備方法。

為了達到上述目的，本發明提供一種鹽酸替扎尼定的制備方法，具體步驟如下：

S1，縮合：以5-氯-4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑和1-乙酰基-2-咪唑啉酮為原料，在脫水劑的存在下，于第一溶劑中進行縮合，生成5-氯-N-(1-乙?；?4,5-二氫基-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺(如式(1)所示，簡稱產物1)，反應式如下：

S2，醇解：步驟S1得到的5-氯-N-(1-乙?；?4,5-二氫基-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺在堿的存在下，于第二溶劑中進行堿性催化醇解，得到替扎尼定，即5-氯-N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺(如式(2)所示，簡稱產物2)，反應式如下：

S3，成鹽：步驟S2得到的替扎尼定在第三溶劑中加入鹽酸成鹽，得到鹽酸替扎尼定，即5-氯-N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺鹽酸鹽(如式(3)所示，簡稱產物3)，反應式如下：

其中，是副產物4-氯鄰苯二胺。