[發(fā)明專利]一種降低硼攜帶劑注射劑滲透壓的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110356669.4
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113546048A
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李小蓮;趙步文;游勁松;黃芳芳;賀碧霞
• 申請（專利權(quán)）人: 東莞市東陽光硼藥研發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K41/00;A61K47/26;A61P35/00;A61J3/02
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本發(fā)明涉及一種降低硼攜帶劑注射劑滲透壓的方法。所述方法包括采用納濾技術(shù)。該方法簡單易行，降低滲透壓效果好，穩(wěn)定性好，安全性高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種降低硼攜帶劑注射劑滲透壓的方法，具體涉及一種采用納濾技術(shù)降低硼攜帶劑注射劑滲透壓的方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

L-BPA的化學(xué)名為4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸，結(jié)構(gòu)式如下：

L-BPA是用于硼中子俘獲治療的硼攜帶劑，硼中子俘獲治療要求腫瘤細(xì)胞內(nèi)需要達(dá)到10⁹個硼原子，但由于L-BPA的載硼量較低，且靶向性有限，故給劑量很大，達(dá)到100-500mg/kg。由于L-BPA的水溶性很差，在配制的過程中需要采用大量氫氧化鈉使其溶解，再用多羥基糖類與其形成絡(luò)合物后，使用鹽酸回調(diào)pH至可接受范圍內(nèi)，這種工藝條件下會產(chǎn)生大量多余的氯化鈉，造成制劑的滲透壓偏高，使用時風(fēng)險較大。

US6169076B1專利中提供了一種降低滲透壓的方法，即在制備L-BPA-糖類復(fù)合物后，不采用鹽酸進(jìn)行回調(diào)，采用H⁺型的陽離子交換樹脂，交換溶液中的Na⁺，同時降低溶液的pH，但該方法使用的樹脂量大，制得的L-BPA溶液濃度較低，同時難以控制終點(diǎn)，需要實(shí)時監(jiān)控pH，一旦pH過低，就會導(dǎo)致析出，故該方法的實(shí)用性有限。

目前臨床上使用L-BPA制劑時，均采用現(xiàn)配現(xiàn)用的方式，主要原因是L-BPA-果糖溶液對溫度敏感，不易儲存；專利CN103100094B提供了一種冷凍干燥的方法，但該方法只適用于濃度低，批量小的情況，不適合用于大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述

本發(fā)明旨在提供一種安全無毒、操作簡單、可控性好的降低L-BPA注射劑滲透壓的方法。本發(fā)明將納濾技術(shù)應(yīng)用于注射劑制備過程中，除去注射劑中多余氯化鈉，降低滲透壓的同時，可起到濃縮的效果，方便注射劑的后續(xù)處理。該方法在生產(chǎn)過程中容易控制，降低滲透壓效果好，適合用于放大生產(chǎn)。

由于L-BPA溶液在常溫下不穩(wěn)定，儲存難度大，故將其制備成凍干粉針劑，避免了臨床使用時繁瑣的配制過程，便于儲存及運(yùn)輸。

本發(fā)明提供一種降低L-BPA注射劑滲透壓的方法，包括采用納濾技術(shù)，獲得滲透壓為280mosm/kg-330mosm/kg的L-BPA注射劑。該方法簡單易行，穩(wěn)定性好，安全性高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

術(shù)語定義

術(shù)語“包含”或“包括”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。

在本發(fā)明的上下文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值。每一個數(shù)字的數(shù)值有可能會出現(xiàn)10％以下的差異或者本領(lǐng)域人員認(rèn)為的合理的差異，如1％、2％、3％、4％或5％的差異。

本發(fā)明中，min表示分鐘，h表示小時，mg表示毫克，g表示克，mL表示毫升，Mpa表示兆帕，rpm表示轉(zhuǎn)/分鐘，rps表示轉(zhuǎn)/秒，mg/kg表示毫克/千克，μl表示微升，M表示摩爾/升，L/min表示升/分鐘，ml/min表示毫升/分鐘，mm表示毫米，nm表示納米，mg/kg/d表示毫克/千克/天，w表示瓦，℃表示攝氏度，W表示重量，V表示體積，mosm/kg表示毫滲透摩爾/千克。

本發(fā)明中活性成分L-BPA濃度或者助溶劑濃度，為活性成分重量或者助溶劑重量與注射劑總體積的比，即W/V，mg/mL，例如25mg/mL的L-BPA表示1mL注射劑中含有25mg的L-BPA。

本發(fā)明實(shí)施例中，“—”表示無內(nèi)容。

發(fā)明詳述