[發明專利]一種抗凝劑和金屬-有機框架化合物雙重修飾的體外血液循環管路涂層和其制備方法

在審

• 申請號: 202110356516.X
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113082301A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 高光勇;謝銀紅;秦繼忠;唐金龍
• 申請（專利權）人: 重慶天外天生物技術有限公司
• 主分類號: A61L33/10
• 分類號: A61L33/10;A61L33/04;A61L33/06;A61L29/04;A61L29/06;A61L29/08;A61L29/16;C08G83/00
• 代理公司: 重慶雙馬智翔專利代理事務所(普通合伙) 50241
• 代理人: 方洪

本發明公開了一種抗凝劑和金屬?有機框架化合物雙重修飾的體外血液循環管路涂層及其制備方法，所述涂層的抗凝劑選自肝素、水蛭素、枸櫞酸或阿加曲班，涂層中的金屬有機框架化合物為MOF?Ag或MOF?Cu；所述涂層是通過先將金屬?有機框架化合物通過多巴胺固定在體外血液循環管路內壁，然后將抗凝劑通過化學接枝的方式固定在具有金屬?有機框架化合物的多巴胺層上得到。涂層穩定性高，具有改善血液相容性、具有優異的抗凝和抗菌效果，具有該涂層的體外血液循環管路可以應用于常規的血液透析、血液吸附以及連續性血液凈化治療。

技術領域

本發明涉及血液凈化技術領域，具體涉及一種抗凝劑和金屬-有機框架化合物雙重修飾的體外血液循環管路涂層和其制備方法。

背景技術

血液循環管路作為長時間與血液接觸的材料，材料的抗凝血性能一直是行業的關注熱點。當血液與管材接觸時，血漿中的小分子和血漿蛋白等首先吸附在管材表面，導致凝血酶激活、纖維蛋白變性，從而導致血小板聚集，血栓形成。所以，對于血液循環管路，管材的抗凝血性能至關重要。而目前，防止凝血的主要臨床方法是通過肝素管注射肝素溶液以達到管路抗凝血的效果，但是由于病人的體質不一樣，肝素的劑量無法準確控制，并且少數病人存在低血小板血癥，注射肝素危險系數較高。

對于與血液接觸的材料除了滿足血液相容性外，其抗菌性或抗感染性也是極其重要的性能要求，在血液凈化期間，由于細菌黏附在材料表面引起感染，導致炎癥反應，會帶來極其嚴重的后果。

目前，利用對循環管路表面進行改性的方式提高管材的血液相容性已成為研究的熱點。中國發明專利申請血液透析用體外循環管路及其制備方法(申請號為201410171300.6)公開了一種體外循環管路，管路通過共擠涂布工藝涂布含磺酸基的聚(2-甲氧基乙基丙烯酸酯)的高分子仿生涂層，很大程度上降低了血凝、血栓，但該發明中的涂層在制備過程中引入了有機溶劑，容易出現有機溶劑殘留，且涂布工藝得到的涂層較厚，釋放速率難以控制同時會影響管路的厚度。

中國實用新型專利一種抗凝血透析循環管路(申請號201720375530.3)公開了一種抗凝血透析管路，管路的材料為分布有肝素的PVC或TPU，通過肝素與PVC共混得到了抗凝血管材，但該實用新型的涂層是通過肝素和粒料共混擠塑，會使肝素失活，從而達不到抗凝效果。

目前市面上的血液循環管路具有以下缺點：缺乏抗凝涂層，容易出現血栓、血凝等副作用；有的管路通過注射肝素實現抗凝，對于低血小板血癥風險較大；有的管路通過粒料肝素混合擠塑的方式實現抗凝，會存在肝素失活，缺失抗凝效果；有的管路通過共擠涂布的方式實現抗凝，涉及多種有機溶劑，對環境不友好，對人體易產生毒副作用；同時涂布導致涂層較厚，影響管路厚度；現有血液循環管路通常未考慮材料的抗菌性能。

發明內容

本發明的目的是針對上述問題，提供一種具有改善血液相容性、具有抗凝和抗菌效果的由抗凝劑和金屬-有機框架化合物(MOFs)雙重修飾的體外血液循環管路涂層。

本發明為了實現其目的，采用的技術方案是：

一種抗凝劑和金屬-有機框架化合物雙重修飾的體外血液循環管路涂層，所述涂層的抗凝劑選自肝素、水蛭素、枸櫞酸或阿加曲班，涂層中的金屬有機框架化合物為MOF-Ag或MOF-Cu；所述涂層是通過先將金屬-有機框架化合物通過多巴胺固定在體外血液循環管路內壁，然后將抗凝劑通過化學接枝的方式固定在具有金屬-有機框架化合物的多巴胺層上得到；

優選所述化學接枝是采用多聚賴氨酸與抗凝劑發生靜電結合，然后再接枝到多巴胺層上。

本發明還提供了上述的抗凝劑和金屬-有機框架化合物雙重修飾的體外血液循環管路涂層的制備方法，包括如下步驟：

1)制備金屬-有機框架化合物：配制均苯三甲酸的有機溶劑溶液、硝酸銀水溶液或者硝酸銅水溶液，將均苯三甲酸溶液和硝酸銀/硝酸銅溶液混合攪拌均勻，得到MOF-Ag或MOF-Cu，將產物抽濾、洗滌，備用；