[發明專利]Thbs1及其抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110356071.5
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113041350B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 何偉;夏元錚;肖青青;李曉彤
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/713;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

本發明涉及生物醫藥領域，公開了Thbs1及其抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明提供了一種以Thbs1為靶點，激活機體免疫發揮抗腫瘤作用的治療策略。實驗證明，通過抑制Thbs1在腫瘤部位的表達，可以促進機體免疫，有效抑制腫瘤生長。通過聯合使用Thbs1抑制劑和免疫檢查點抑制劑，可以抑制Thbs1蛋白的分泌，從而強化化學免疫治療，有效抑制腫瘤生長。因此，本發明公開Thbs1抑制劑可以作為抗腫瘤藥物，且可以發揮激活腫瘤免疫治療的作用，具有重要的應用價值。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，尤其涉及以血小板反應蛋白(Thrombospondin-1，Thbs1)為靶點的藥物、抑制劑和治療方法，及其在抗腫瘤治療領域內的應用。

背景技術

據2019年美國癌癥協會的最新報道顯示，在過去的十年中，美國女性癌癥的發病率穩定，男性的癌癥發病率每年下降約2％，而癌癥死亡率(2007-2016年)每年分別下降1.4％和1.8％，這一切無疑歸功于各類抗腫瘤療法的開發和進步。在中國，2018年中國新增癌癥病例430萬例，新增癌癥死亡290萬例。與美國和英國相比，中國的癌癥發病率較低，但癌癥死亡率比英國和美國高30％和40％。并且，由于經濟差距導致的可預防性癌癥在貧富人群中的差異依然顯著。因此，積極開發有效的癌癥預防、早期發現和治療策略，無疑將加速防止癌癥的進展，降低癌癥的死亡率、延長患者生存期。

近年來，臨床上取得突破性進展的抗腫瘤療法當屬免疫療法的應用，包括免疫檢查點抑制劑、CAR-T療法等。但是，其個體差異性、炎癥和自身免疫不良反應等限制了免疫療法的臨床應用。因此，尋找新的藥物作用靶點和新的抗腫瘤治療方式依然十分迫切。雖然，諸多臨床前研究和發現報道的Thbs1的通過抗血管生成實現抗腫瘤效果，但是尚未發現通過抑制Thbs1的表達，實現免疫治療腫瘤的報道?？偠灾?，針對Thbs1的抗腫瘤研究較少，尚未成熟。以Thbs1為靶點的藥物和抑制劑未見公開，針對Thbs1蛋白的藥物和產品極具發展前景。

發明內容

發明目的

本發明的目的是開發一種基于Thbs1蛋白的抗腫瘤策略，擴展腫瘤治療的手段和方式。本發明證明能下調Thbs1的藥物和抑制劑等可以有效延長小鼠生存期，促進抗腫瘤免疫等。

技術方案

Thbs1及其抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于通過抑制Thbs1蛋白的活性實現抗腫瘤活性。

所述的應用，其特征在于通過敲減或敲除腫瘤部位Thbs1的表達和分泌、抑制Thbs1基因的功能實現抗腫瘤活性。

所述的應用，其特征在于以Thbs1蛋白為靶點的抑制劑，包括透明質酸-冬凌草甲素前藥、冬凌草甲素、HNPs、以及干擾RNA序列。

所述的干擾RNA序列包括siRNA和shRNA；

注shRNA是根據siRNA設計而成，一般先合成設計siRNA。

siRNA1序列：GCTGGAAAGATTTCACTGCAT

shRNA1序列如下：

Top strand:

TCGAGGCTGGAAAGATTTCACTGCATTTCAAGAGAATGCAGTGAAATCTTTCCAGCTTTTTTA

Bottom strand:

AGCTTAAAAAAGCTGGAAAGATTTCACTGCATTCTCTTGAAATGCAGTGAAATCTTTCCAGCC

siRNA2序列：GCGCCTATTTACTTCCCACTA

siRNA2序列：

Top strand: