[發(fā)明專利]雙環(huán)醇和小檗堿聯(lián)合用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110355526.1
• 申請(qǐng)日: 2021-04-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113082027A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭宗根;李虎;劉楠楠;李健蕊;董飚;蔣建東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
• 主分類號(hào): A61K31/4375
• 分類號(hào): A61K31/4375;A61K31/36;A61P1/16
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139
• 代理人: 馬鑫

本發(fā)明公開(kāi)了雙環(huán)醇和小檗堿聯(lián)合用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病的用途，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。在本發(fā)明中，所述的雙環(huán)醇和小檗堿均為安全性好、適于長(zhǎng)期服用的已上市藥物。實(shí)驗(yàn)表明，雙環(huán)醇和小檗堿聯(lián)合應(yīng)用比各自單藥應(yīng)用能更顯著的預(yù)防和治療非酒精性(或代謝相關(guān))脂肪性肝病，兩者組合應(yīng)用具有協(xié)同作用。因此，雙環(huán)醇和小檗堿的藥物組合在防治非酒精性(或代謝相關(guān))脂肪性肝病方面將具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及雙環(huán)醇和小檗堿聯(lián)合用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病中的用途。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種常見(jiàn)的代謝應(yīng)激性慢性肝病，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，前者僅肝組織脂質(zhì)堆積，后者還伴有炎癥和/或纖維化、甚至肝硬化。(注：2020年以來(lái)國(guó)際專家組建議將該類疾病更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD))。隨著肥胖和代謝綜合征的流行，NAFLD患病率逐年上升，目前全球NAFLD患病率約為25％(14％～32％)，中國(guó)的患病率亦高達(dá)15％以上，已成為全球第一大慢性肝病和健康體檢肝生化指標(biāo)異常的首要原因。NAFLD不僅可以導(dǎo)致肝病惡化進(jìn)而危及患者生命，還與代謝綜合征、2型糖尿病、動(dòng)脈硬化性心血管疾病以及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān)，嚴(yán)重影響國(guó)民健康。且隨著生活方式和節(jié)奏的改變，代謝異常的發(fā)生還趨于年輕化，脂肪肝病在較年輕的人口中也普遍存在，嚴(yán)重影響我國(guó)未來(lái)社會(huì)進(jìn)步和經(jīng)濟(jì)發(fā)展。

然而，目前尚無(wú)防治NAFLD的特效藥，主要是對(duì)癥治療，但效果欠佳。因此，NAFLD防治藥物的研發(fā)已成為各國(guó)研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外有若干藥物處于臨床研究的不同階段，許多新藥甚至被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)授予了快速審評(píng)資格，但由于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了與預(yù)期不一致的結(jié)局或在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中缺乏治療效益，臨床試驗(yàn)相繼宣告失敗，至今尚無(wú)批準(zhǔn)公認(rèn)的藥物用于臨床防治NAFLD。

非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制與進(jìn)展過(guò)程復(fù)雜。“二次打擊”理論被廣泛認(rèn)同，即多種遺傳和代謝等因素的聯(lián)合作用誘發(fā)胰島素抵抗(IR)，其可增加脂肪分解和游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，大量脂質(zhì)堆積在肝臟，導(dǎo)致肝臟第一次打擊，脂肪肝形成。同時(shí)，肝臟對(duì)代謝產(chǎn)物及炎性因子的敏感性增強(qiáng)，體內(nèi)氧化產(chǎn)物和炎性因子釋放增多，進(jìn)一步加重IR，如此形成惡性循環(huán)，加重肝細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性，即第二次打擊。隨著研究的深入，包括神經(jīng)內(nèi)分泌免疫炎癥網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)的“多重打擊”學(xué)說(shuō)已逐漸替代了經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說(shuō)，胰島素抵抗、脂肪組織功能障礙、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥激活、脂肪酸、腸道菌群、鐵超載、飲食因素以及遺傳和表觀遺傳因素等均參與NAFLD的疾病進(jìn)展。針對(duì)這些發(fā)病機(jī)理的某一環(huán)節(jié)進(jìn)行的藥物干預(yù)和新藥研發(fā)仍在進(jìn)行之中，但由于NAFLD病理生理的復(fù)雜性，單一靶點(diǎn)藥物很難從根本上防治NAFLD，甚至由于對(duì)靶點(diǎn)的作用認(rèn)識(shí)不全面，靶向藥物防治甚至?xí)鸢踩苑矫娴谋锥耍@將是今后抗NAFLD藥物研發(fā)所要面臨的巨大挑戰(zhàn)。因此，不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用或許受益更大，而尋找具有潛在防治NAFLD作用的已上市藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥可能會(huì)縮短藥物研發(fā)進(jìn)程，對(duì)NAFLD的防治或有突破性的進(jìn)展。

小檗堿(Berberine)，又稱黃連素，是臨床在用的非處方類藥物，用于治療腸道感染及腹瀉。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)小檗堿具有多種藥理學(xué)作用，包括抗病原微生物、抗炎、抗腫瘤、心臟保護(hù)、降血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝以及免疫抑制等，其臨床應(yīng)用潛力不斷被開(kāi)發(fā)，已報(bào)道其對(duì)心血管系統(tǒng)疾病、代謝綜合征及其并發(fā)癥、腫瘤、腹腔黏連和沙眼衣原體感染等均具有較好的效果。其中，小檗堿治療NAFLD的藥理學(xué)研究及臨床病例報(bào)道提示其用于治療NAFLD的潛能，具體機(jī)制與其直接觸發(fā)胰島素分泌、激活A(yù)MPK、調(diào)節(jié)腸道菌群及增加低密度脂蛋白受體表達(dá)等有關(guān)。