[發明專利]克林霉素磷酸酯的合成方法及應用

在審

• 申請號: 202110351354.0
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN113121617A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 魏雪紋;戴宏旭;蘇凌;彭琪;吳宗達;紀新明;孫曉嵐;許宇麗
• 申請（專利權）人: 海南卓華制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/16;A61K9/08;A61P31/04
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理事務所(普通合伙) 11301
• 代理人: 吳懷權

本發明屬于藥物合成領域，公開了一種克林霉素磷酸酯的合成方法。本發明是叔?丁基(2?氯?1?(3,4,5?三羥基?6?(甲硫基)四氫?2H?吡喃?2?基)丙基)氨基甲酸酯先經三氯化磷氯化，再與三氯氧磷酯化，最后與1?甲基?4?丙基吡咯烷?2?羧酸進行縮合反應，即得克林霉素磷酸酯。本發明所提供的克林霉素磷酸酯的合成方法以分子量較小的分子作原料，降低了中間體的純化難度，提高了中間體的回收率，降低了生產成本。本發明還提供了克林霉素磷酸酯的合成方法的一種應用，該合成方法用于合成克林霉素磷酸酯，所得克林霉素磷酸酯用于制備克林霉素磷酸酯注射液。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種抗生類藥物的合成方法及應用,具體地說是一種克林霉素磷酸酯的合成方法及應用。

背景技術

克林霉素磷酸酯(Clindanycin Phosphate),化學名為6-(1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7,8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯，是林可霉素的衍生物，屬于抗生類藥物，因其抗菌活性高，吸收快，水溶性好，副作用少而被國內外廣泛采用。我國是林可霉素生產大國，因此，研究克林霉素磷酸酯的合成具有較重要的現實意義。

克林霉素磷酸酯的合成方法有很多，文獻《克林霉素磷酸酯的合成工藝》(雷小剛，蘇春軒，李立威；1674-098X(2008)08(c)-0019-01)中報道了目前克林霉素磷酸酯的常用合成方法，它是由鹽酸克林霉素經Vilsmeier試劑選擇性氯化，在不分離Vilsmeier試劑的情況下在飽和氯化氫的乙醇溶液中結晶析出克林霉素醇合物，然后用丙酮作羥基保護劑，以溫和的反應條件幾乎生成定量的3,4-丙叉克林霉素縮酮物，最后用三氯氧磷作磷酰化試劑，經水解反應脫保護，精制得到高收率的目標產物克林霉素磷酸酯，其反應式為：

雖然該工藝可以不分離Vilsmeier試劑，縮酮保護直接用鹽酸克林霉素醇化物，避免了醇轉鹽工序，但是由于各個步驟所得中間體分子量較大，純化難度較大，致使終產物純度較低，從而影響終產品克林霉素磷酸酯的貯存。

發明內容

為解決現有技術中存在的以上不足，本發明旨在提供一種克林霉素磷酸酯的合成方法，以達到降低反應過程中的中間體及終產物的純化難度，提高中間體的回收率，降低生產成本的目的。

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案如下：

一種克林霉素磷酸酯的合成方法，它是取叔-丁基(2-氯-1-(3,4,5-三羥基-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-2-基)丙基)氨基甲酸酯與三氯化磷在二氯乙烷中低溫反應，生成叔-丁基(2-氯-1-(7-羥基-2,2-二甲基-6-(甲硫基)四氫-4H-[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡喃-4-基)丙基)氨基甲酸酯，經濃縮處理后加入DMF溶解，再加入三氯氧磷并調節pH至強酸，加入水和有機溶劑，經分液濃縮，得磷酸二氫四氫6-(1-氨基-2-氯丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)-2H-吡喃-3-酯，加入1,4-二氧六環并調節pH至弱堿，加入1-甲基-4-丙基吡咯烷-2-羧酸，再加入縮合劑和有機堿進行脫水縮合反應，即得克林霉素磷酸酯，其反應式為：

作為本發明的限定，所述低溫反應的反應溫度為-15～-5℃，反應時間為3～5h；

作為本發明的另一種限定，所述有機溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷；

作為本發明的第三種限定，所述縮合劑為HATU、HOBT、EDCI或PyBOP；所述有機堿為三乙胺或DIPEA；

作為本發明的第四種限定，所述脫水縮合反應的反應溫度為25～60℃，反應時間為4～8h；

本發明還提供克林霉素磷酸酯的合成方法的一種應用，所述合成方法用于合成克林霉素磷酸酯；所述克林霉素磷酸酯用于制備克林霉素磷酸酯注射液。