[發明專利]一種形貌可變的多肽-染料偶聯物及制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110349268.6
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN112999348B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 周紹兵;張凌;田原
• 申請（專利權）人: 西南交通大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/64;A61K9/51;A61P35/00
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產權代理有限公司 11467
• 代理人: 申星宇

本發明公開了一種形貌可變的多肽?克酮酸菁染料偶聯物及制備方法與應用，所述多肽?染料偶聯物包含親水性功能肽段、疏水性克酮酸菁染料段以及用于連接親水性功能肽段和疏水性染料段的間隔分子Ahx，其中，所述疏水性染料段包含能實現形貌轉變的形貌適配單元，所述多肽?染料偶聯物可通過形貌轉變驅動單元與形貌適配單元的特異性識別或作用發生形貌轉變，通過多肽?克酮酸菁染料偶聯物在極性條件下自組裝形成結構穩定的納米顆粒，并在形貌轉變驅動單元的特異性作用下轉變形成納米纖維形貌，且形貌轉變能夠有效提高克酮酸菁染料的光熱轉換性能，實現光熱與化療的協同治療進一步提高腫瘤抑制效果，具有良好的腫瘤治療應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，尤其是涉及一種形貌可變的多肽-染料偶聯物及制備方法與應用。

背景技術

利用高滲透長滯留效應(Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR)實現抗腫瘤藥物納米顆粒的靶向遞送已成為目前腫瘤靶向治療的常用方法，通過EPR效應可以使生物體內循環的納米顆粒經由生長異常的腫瘤血管壁進入腫瘤病灶部位，進而實現腫瘤殺傷效果。腫瘤組織部位血管生長異常導致血管間隙增大，通常情況下，腫瘤血管間隙可增大至380-780nm。因而，為有效發揮EPR效應，實現納米顆粒在腫瘤部位的富集，需精細調控納米顆粒粒徑。當納米顆粒粒徑較小時，其在腫瘤部位的穿透能力較強，有利于納米顆粒向腫瘤內部的藥物遞送。但較小的納米顆粒粒徑不利于其在腫瘤部位的滯留，導致藥物的有效治療時間較短。當納米顆粒粒徑較大時，納米自組裝體在腫瘤部位的滯留時間將會得到提高，但另一方面，其在腫瘤內的穿透能力減弱，腫瘤組織內部難以得到有效治療。

總體來說，利用EPR效應進行腫瘤靶向的效率僅為0.3-0.7％，仍有大量藥物進入機體正常組織，不僅存在藥物利用率較低的問題，同時，也會產生生物安全方面的問題。光熱治療作為一種新興的腫瘤治療方案，通過時空可控的方式可以有效解決生物安全方面所存在的隱患。通過將光熱染料整合進納米顆粒，可以利用EPR效應實現其在腫瘤部位的富集，進而實現對腫瘤的光熱治療。

克酮酸菁染料是目前研究較多的一種有機光熱染料,其屬于有機小分子染料花菁中的一種,由于結構中間具有平面剛性的五元環因而具有比傳統花菁染料更好的穩定性，其特有的介離子形式使得其大共軛結構具有良好的電子共振和能量轉移，從而具有強而尖銳的近紅外吸收，摩爾吸光系數高、熒光發射能力強，但是克酮酸菁染料不溶于水，容易通過疏水作用在生物大分子表面聚集，影響其在腫瘤部位的富集以及光熱轉換效率，因而光熱治療效果受到極大的限制。

發明內容

鑒于現有技術中光熱染料穩定性不強以及光熱轉換效率不高的技術問題，本發明提供了一種形貌可變的多肽-克酮酸菁染料偶聯物及制備方法與應用，通過多肽-克酮酸菁染料偶聯物在極性條件下自組裝形成結構穩定的納米顆粒，并在形貌轉變驅動單元的特異性作用下轉變形成納米纖維形貌，且通過納米自組裝體的形貌轉變有效提高克酮酸菁染料的光熱轉換性能。

按照本發明的第一方面，提供了一種形貌可變的多肽-染料偶聯物，所述多肽-染料偶聯物包含親水性功能肽段、疏水性染料段以及用于連接親水性功能肽段和疏水性染料段的間隔分子氨基己酸Ahx，其中，所述疏水性染料段包含能實現形貌轉變的形貌適配單元，所述多肽-染料偶聯物可通過形貌轉變驅動單元與形貌適配單元的特異性識別或作用發生形貌轉變。

作為優選，所述親水性功能肽段為促凋亡多肽序列或腫瘤靶向功能肽段，所述間隔分子為β-丙氨酸(β-Ala)。

間隔分子Ahx或β-Ala具有化學惰性，不易參與化學反應，同時也具有較為簡單的分子結構，易于連接到目標序列上，其主要作用是為區分多肽序列上的不同功能區段，避免不同功能區段之間的相互干擾，進而實現序列設計目標。