[發明專利]達泊西汀雜質的合成方法

在審

• 申請號: 202110347028.2
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113072466A
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 肖穩定;胡俊;黃祥;符權;張國麗
• 申請（專利權）人: 湖南普道醫藥技術有限公司;湖南九典制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/16;C07C213/02;C07C215/28;C07C213/06;C07C213/08;C07C217/48
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本發明提供了達泊西汀雜質的合成方法，各雜質的合成步驟為：（S）?3?氨基?3?苯基丙醇與Boc酸酐反應，得到化合物B；化合物B在還原劑的作用下還原得到達泊西汀雜質1；雜質1在堿作用下與1?氟萘反應得到雜質2；雜質2與氯甲酸酯反應得到雜質3。本發明的達泊西汀雜質的合成方法，依次可以獲得三種達泊西汀雜質，起始原料來源廣泛，成本低廉，合成步驟短，各個步驟均為常規實驗操作，不需要使用特殊試劑或有毒試劑，制備得到的達泊西汀雜質產物純度較高，無需繁瑣的純化操作；合成的三種雜質，應用于鹽酸達泊西汀質量控制，有助于完善鹽酸達泊西汀的質量標準，對提高鹽酸達泊西汀原料藥及其制劑的質量，以及用藥安全性有重要意義。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種用于治療男性早泄的口服藥物鹽酸達泊西汀的雜質的合成方法。

背景技術

達泊西汀，屬于選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，是一種用于治療16至84周歲男性早泄的藥物，為全球首個同類型適應癥的口服藥物，目前已在多個國家獲批，達泊西汀的結構式如下所示：

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雜質研究為藥物研發過程中的重要部分，與藥品的安全性和有效性直接相關，在進行藥物質量檢測過程中，需要有高純度的雜質作為對照品，用于控制可能含有該雜質的藥物的質量。本發明所涉及到的幾個雜質與鹽酸達泊西汀具有類似的結構，工藝中可能產生，降解過程中也可能會產生，為鹽酸達泊西汀研發過程中必須要研究的關鍵雜質。

專利CN201711242398.X所公開的方案如下：

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首先化合物A與鄰苯二甲酸酐反應保護氨基，然后與對甲苯磺酰氯反應活化羥基，接著與1-萘酚反應得到鄰苯二甲酸酐保護的產物，脫去保護得到雜質3，雜質3與Boc酸酐反應得到Boc保護的產物，在氫化鋁鋰等還原劑作用下得到雜質2。該合成方法步驟較長，且中間產物雜質較多，需過柱純化，相對費時。

專利CN201510871273.8所公開的方案如下：

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該方案步驟較短，但其起始原料并非常規物料，市面上難以購得，步驟二使用到甲胺氣體，氣體反應操作繁瑣， 且采用甲胺反應產物難以停留在單甲基步驟，同時產生雙甲基產物，兩個主要產物難以通過常規方式分離。

發明內容

本發明的目的在于提供達泊西汀雜質的合成方法，簡化合成步驟，獲得高純度的達泊西汀雜質化合物。

根據本發明的一個方面，提供一種達泊西汀雜質的合成方法，所述達泊西汀雜質的結構如式I所示：

所述合成方法包括以下步驟：

S1、式A所示的化合物與Boc酸酐反應，得到式B所示的化合物；

S2、式B所示的化合物在還原劑的作用下還原得到式I所示的化合物，即達泊西汀雜質1。

達泊西汀雜質1的合成工藝路線如下所示：

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進一步地，步驟S1中，式A所示的化合物與Boc酸酐的摩爾比為1:1~2。Boc酸酐微過量，有利于式A所示的化合物反應完全，提高反應收率。

進一步地，步驟S1中，反應在溶劑中進行，溶劑選自二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環中的一種，反應溫度是0~100℃，反應時間1~10h。實際操作時，反應在室溫下進行，無需加熱或制冷，有利于能源節約。

進一步地，步驟S2中，式B所示的化合物與還原劑的摩爾比為1:1~3，所述還原劑選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉，優選氫化鋁鋰。

進一步地，步驟S2中，反應在溶劑中進行，溶劑選自四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環中的一種，反應溫度是0~100℃，反應時間1~10h。實際操作時，選擇在室溫下進行反應，無需外加加熱或制冷手段，有利于節能。