[發(fā)明專利]CD4+

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110346276.5
• 申請(qǐng)日: 2021-03-31
• 公開（公告）號(hào): CN113082209A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 申勇;戴林斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K48/00;A61K31/713;A61K31/166;A61K31/397;A61K31/443;A61P25/28;G01N33/68
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 高麗娜;張瑩

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及CD4⁺T細(xì)胞源性BACE1和/或前列腺素E2受體EP2和/或EP4作為阿爾茨海默病的治療靶點(diǎn)的應(yīng)用。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)CD4⁺T細(xì)胞源性BACE1可以特異性剪切前列腺素合成酶前體蛋白mPGES2，進(jìn)而促進(jìn)mPGES2的成熟，成熟的mPGES2促進(jìn)前列腺素PGE2的合成，從而導(dǎo)致CD4⁺T細(xì)胞的異常活化；同時(shí)，在AD患者及AD小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)CD4⁺T細(xì)胞異常活化及BACE1的表達(dá)升高；同時(shí)，PGE2的受體EP2/EP4的拮抗劑能夠改善阿爾茨海默病病理表型。因此CD4⁺T細(xì)胞源性BACE1和/或EP2和/或EP4可以作為治療阿爾茨海默病的靶點(diǎn)，本發(fā)明為研究治療阿爾茨海默病的新型藥物提供了新的靶點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及CD4⁺T細(xì)胞源性BACE1和 /或EP2和/或EP4作為阿爾茨海默病的治療靶點(diǎn)的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，也是最主要的癡呆類型，主要表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能障礙。盡管越來越多的證據(jù)表明AD病理從中年就開始沉積在大腦中，但臨床上的病理癥狀一般發(fā)生在65歲之后。隨著全球人口老齡化日趨嚴(yán)重，65歲人口的增長(zhǎng)比例顯著提升，導(dǎo)致AD的發(fā)生迅速增加。流行病學(xué)研究預(yù)測(cè)：從1997 年到2050年，65歲以上老齡人口將全球化增長(zhǎng)，其中美洲從6300萬增長(zhǎng)到1.37億、非洲從1800萬增長(zhǎng)到3.8億、歐洲從1.13億增長(zhǎng)到1.7億、亞洲則從1.72億增長(zhǎng)到4.35億。60-64歲的人群中癡呆發(fā)病率不到1％，但是，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率呈指數(shù)型增長(zhǎng)，尤其是西方國(guó)家85歲以上人群的發(fā)病率將達(dá)到24％-33％。目前，AD具體病因仍然未知，對(duì)于 AD仍缺乏有效的治療手段。

BACE1(β-site APP cleaving enzyme，β分泌酶)屬于天冬氨酸蛋白酶家族，在腦內(nèi)主要表達(dá)于神經(jīng)元，它是由501個(gè)氨基酸構(gòu)成的I型天冬氨酸蛋白酶，具有兩個(gè)天冬氨酸蛋白酶活性位點(diǎn)基序，包括DTGS和DSGT，并且其中任意一個(gè)發(fā)生突變都將使BACE1失活。β-淀粉樣蛋白(Amyloid-β peptide，Aβ)包括Aβ40和Aβ42沉積形成的淀粉樣斑塊是AD最顯著的病理性特征之一，基于此而提出的淀粉樣蛋白假說認(rèn)為Aβ的異常沉積是導(dǎo)致AD發(fā)生的主要原因。而Aβ的產(chǎn)生正是由神經(jīng)元中的淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein，APP)經(jīng)過BACE1和γ-分泌酶依次剪切導(dǎo)致。因此，BACE1被視為AD治療的靶標(biāo)之一，以BACE1作為AD治療靶點(diǎn)的臨床實(shí)驗(yàn)越來越受到關(guān)注，但至今為止，幾乎所有相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)都宣告失敗了，其中一個(gè)可能原因就是該療法為廣譜性而非特異性的靶向抑制BACE1，從而導(dǎo)致了潛在的副作用和風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，BACE1同樣在外周CD4⁺T細(xì)胞中存在表達(dá)。BACE1作為剪切酶，具有廣泛酶切底物。膜結(jié)合前列腺素E2合成酶-2 (Membrane-bound prostaglandin E2 synthase-2，mPGES2)是BACE1的潛在剪切底物，BACE1通過剪切前體mPGES-2促進(jìn)mPGES-2成熟，從而促進(jìn)前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)的產(chǎn)生。PGE2是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵性產(chǎn)物也是機(jī)體內(nèi)最豐富的前列腺激素，可在生理或病理狀態(tài)下通過自分泌或旁分泌的方式和靶細(xì)胞上的受體EP1、EP2、EP3和EP4特異性結(jié)合而發(fā)揮作用。PGE2在免疫系統(tǒng)中對(duì)CD4⁺T細(xì)胞具有重要的調(diào)控作用，并且CD4⁺T細(xì)胞只特異性表達(dá)PGE2受體EP2和EP4。

CD4⁺T細(xì)胞是機(jī)體發(fā)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮了承上啟下的中樞作用。CD4⁺T細(xì)胞可通過釋放細(xì)胞因子和趨化因子誘導(dǎo)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體的清除功能，招募中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞到感染和炎癥部位、輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、抑制過度免疫反應(yīng)等發(fā)揮效應(yīng)。