[發明專利]FDI化合物在眼科疾病中的用途

有效

• 申請號: 202110346039.9
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN113768929B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 劉旭陽;譚俊凱;劉果;藍春林;王云;蔡素萍
• 申請（專利權）人: 劉旭陽
• 主分類號: A61K31/4365
• 分類號: A61K31/4365;A61P27/02;A61P9/10;A61P29/00
• 代理公司: 北京象合知識產權代理事務所(普通合伙) 11893
• 代理人: 封明艷;鄭慧娟

本發明涉及藥物活性成分叉頭結構域抑制劑FDI的新用途，用于眼部疾病。

技術領域

本申請涉及一種叉頭結構域抑制劑FDI在制備治療眼部損傷性疾病的藥物中的應用，尤其涉及其在眼部纖維化及眼部炎癥性和新生血管性疾病中的應用。

背景技術

視覺器官是機體的重要感官之一，也是人類最敏感的器官。眼部疾病覆蓋的人群較為廣泛，從易患干眼癥、屈光不正的青年人，到易患青光眼及白內障的老年人，且隨著人類用眼方式的改變、用眼過度的普遍以及老齡化的進一步加劇，眼部疾病正嚴重困擾著人們的生活。在諸多眼科疾病的治療方法中，藥物治療無疑發揮著重要作用。

由于眼睛具有精密的結構，受到解剖、生理屏障作用以及體循環的保護作用，使得眼科用藥表現出獨特的藥代動力學特點。以局部或全身給藥必須克服這種屏障作用才能到達視網膜和玻璃體。由于眼部存在血眼屏障，包括血—房水屏障和血—視網膜屏障等特殊的組織解剖結構，眼科用藥除了嚴格掌握適應證外，還需要考慮藥物在眼局部的獨特的藥動學和藥效學特征。藥物可從眼表結構中的血管如角膜緣血管和結膜血管吸收通過血循環進入眼球內，或經結膜、筋膜和鞏膜滲透至眼球內。由眼球表面進入眼球內組織的主要途徑是經角膜轉運，首先分布到淚膜，由淚膜轉運入角膜，再由角膜轉運至眼球內。其中，角膜上皮細胞層和內皮細胞層的細胞之間均有緊密連接，藥物不能經細胞外間隙進入，只能由細胞膜轉運。因而可用于其他組織或器官的藥物通常無法直接作用于眼發揮相應的治療作用。此外，淚液、角膜、結膜、前房、玻璃體、鞏膜和眼后其他區域與藥物相互作用也各有不同。同時，影響藥物透過角膜的因素也有很多，如藥物濃度、粘滯性、脂溶性、溶解度、表面活性等，pH值和滲透壓的不適宜也會造成眼部刺激或引起反射淚液分泌。藥物在眼部代謝后經房水或直接如靜脈回流排泄，其獨特的代謝途徑對藥物能否安全作用于眼部也有較大影響。且由于角膜上皮細胞和內皮細胞均有脂性屏障，而淚液和角膜基質為水溶性，因此對眼部用藥的要求十分特殊。需找新的安全、有效的眼部用藥十分不易。

原發性開角型青光眼（Primary open angle glaucoma，POAG）是一種累及終生的、以眼壓升高為主要危險因素的視神經病變，需要終生治療。目前青光眼治療仍以降眼壓為主。而藥物治療、激光治療、青光眼濾過手術(如小梁切除術)等降低眼壓的治療手段已被證明是治療青光眼的有效干預手段。其中，小梁切除術是治療中重度青光眼最常見的手術，其手術原理是從眼前房到結膜下之間產生一個新的房水流出通道，從而降低眼壓。然而，這種手術的長期效果并不總是令人滿意，因為濾過部位結膜下組織纖維化和瘢痕形成可能會導致人工流出通道阻塞，最終導致手術失敗。

結膜下纖維化是一個復雜的、多階段的病理過程。在手術后的最初階段，結膜下成纖維細胞分化成肌成纖維細胞。然后，該分化的細胞增殖遷移，并合成細胞外基質，如Ⅰ型膠原蛋白和纖連蛋白，這一系列改變可能會導致手術部位的疤痕組織產生扭曲和非功能性聚合，最終阻塞人工流出通道，從而導致手術失敗。目前的抗增殖藥物，如5-氟尿嘧啶和絲裂霉素C已廣泛應用于臨床預防濾過術后的結膜下纖維化。但這些藥物的非特異性作用可能導致角膜和眼內組織毒性、眼壓過低、滲漏或與濾過泡相關的感染等副作用。

此外，眼部纖維化疾病還包括角膜的瘢痕化、后發性白內障及增生性玻璃體視網膜病變等。與結膜下纖維化病理過程相似，其特征同樣是眼部細胞通過上皮間質轉化為肌成纖維細胞。由于病因復雜，目前臨床上所使用的常規藥物、手術或激光等治療方法效果往往不令人滿意。因此迫切需要更有效、更安全的化合物來特異性抑制術后結膜下纖維化和其他眼部纖維化疾病。眼部新生血管(Ocular neovascularization, NV)是許多眼部疾病致盲的主要原因，包括糖尿病視網膜病變(DR)、年齡相關性黃斑變性(AMD)、早產兒視網膜病變(ROP)、視網膜中央和分支靜脈阻塞(CRVO和BRVO)、感染性角膜炎、外傷和各種炎癥性眼病等。在眼部不同組織中，視網膜、脈絡膜和角膜是眼部NV最常見的部位，虹膜NV也見于嚴重的缺血性眼病和新生血管性青光眼。新生血管由于周細胞覆蓋不完全以及血管內皮功能改變等而致血管通透性增加，最終造成血管滲漏增加。同時，過度生長的新生血管長入無血管區的視網膜外層造成其結構紊亂，共同造成機體不同程度的視覺損害。