[發明專利]2-炔基甘露糖衍生物及其應用

有效

• 申請號: 202110345872.1
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN113461753B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 鄭計岳;王曉磊
• 申請（專利權）人: 鄭計岳
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H15/04;C07D405/06;C07D309/10;C07D405/14;C07H1/00;A61K31/4155;A61K31/437;A61K31/506;A61K31/35;A61K31/436;A61K31/7034;A61K31/7056
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明涉及2?炔基甘露糖衍生物及其應用。該甘露糖衍生物及其藥學上可接受的鹽、同位素和異構體，具有通式I所示的結構：用于治療或預防細菌感染。本發明還提供包含上述化合物的藥學上可以接受的組合物及其在治療或預防細菌感染上的應用。

相關申請的引用

本發明要求2020年3月31日在中國提交的，名稱為“2-炔基甘露糖衍生物及其應用”、申請號為202010246993.6的發明專利申請的優先權，通過引用的方式將該專利申請的全部內容并入本文。

技術領域

本發明涉及一種2-炔基甘露糖衍生物及其應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

尿路感染(urinary?tract?infections，UTIs)又稱泌尿系統感染，是指病原體侵犯尿路粘膜或組織引起的尿路炎癥。尿路感染包括腎盂腎炎、膀胱炎和尿道炎，是最常見的感染性疾病之一。尿路感染會引起疼痛、灼痛和尿頻，嚴重情況還會擴散到腎臟和血液，危及生命。每年全球近1億人受尿路感染困擾，用于治療的費用超過25億美元。尿路感染容易反復復發，盡管接受了抗生素治療，25-44％的女性患者會在6個月內(一般約1個季度)再次感染。而且，復發的尿路感染容易對抗生素產生耐藥，因而急需新的療法。(Tamadonfar?KO等人，Microbiol?Spectrum，2019，7(3):BAI-0014-2019.)

80％以上的尿路感染由尿路致病性大腸桿菌(UPEC)引起。FimH蛋白是UPEC?I型菌毛的頂端蛋白，是細菌感染尿路細胞的關鍵因素。FimH蛋白能特異地與膀胱表皮細胞表面的甘露糖糖蛋白結合，使細菌粘附在膀胱表面，避免被尿液沖走。FimH蛋白還誘導宿主細胞局部重排而直接介導UPEC的侵入，引起反復發作的尿路感染。因此，FimH蛋白已經成為預防或治療細菌性尿路感染的候選靶蛋白。動物實驗表明，不同于抗生素治療對腸道菌群的大規模殺傷和群落的大量變化，FimH蛋白抑制劑可以選擇性地清除膀胱和腸道內的UPEC，對其他腸道細菌影響較小，有望用于尿路感染的預防或治療。(Terlizzi?M.E.等人，Front.Microbiol.2017，8，1566.)

炎癥性腸病(inflammation?bowl?disease,IBD)是腸道的一種慢性復發性炎癥性疾病，主要包括克羅恩病(Crohn’s?disease，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative?colitis，UC)。炎癥性腸病一般起病緩慢，少數急驟，病情輕重不一，易反復發作。近年來此病的患病率在不斷增加，尤其是在亞洲、南美和中東等地區的新興工業化國家。炎癥性腸病的具體發病機制尚不明確，一般認為是免疫系統失調和腸道菌群失調等多方因素共同作用的結果。(de?Souza?HS等人，Nat?Rev?Gastroenterol?Hepatol.2016，13，13–27.)

近年來對炎癥性腸病患者的腸道菌群的研究表明，患者體內的黏附侵襲性大腸桿菌(adherent-invasive?Escherichia?coli,AIEC)的菌群數量較正常人顯著增加，并在炎癥性腸病的發生和進展中起到重要作用(Alvarez?Dorta,D.等人，ChemBioChem?2016，17，936-952.)。與UPEC類似，AIEC也采用其I型菌毛的頂端FimH蛋白與腸道表皮細胞的受體CEACAM6結合，從而在腸道定殖。依靠FimH蛋白與其受體CEACAM6的結合，AIEC可以進一步進入腸道的表皮細胞和免疫細胞，誘發炎癥反應和免疫失調(Mydock-McGrane?LK等人，Expert?Opin?Drug?Discov.2017，12，711–731.)。