[發(fā)明專利]一種新型苯并雜環(huán)基類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110345176.0
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN115141179A
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊方龍;郁楠;賈敏強;趙守莉;賀峰;陶維康
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;上海恒瑞醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/16;A61P31/18;A61P31/20;A61P31/04;A61P31/10;A61P33/00;A61P11/00
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本公開涉及一種新型苯并雜環(huán)基類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。本公開涉及一種新型苯并雜環(huán)基類小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶蛋白質(zhì)結(jié)合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物，其制備方法，及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本公開涉及一種通式(IM)所示的新型苯并雜環(huán)基類蛋白E3泛素連接酶蛋白質(zhì)結(jié)合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物、其制備方法，及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，是關(guān)于一種新型苯并雜環(huán)基類小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶蛋白質(zhì)結(jié)合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物，其制備方法，及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本公開涉及一種通式(IM)所示的新型苯并雜環(huán)基類小腦蛋白(cereblon)E3泛素連接酶蛋白質(zhì)結(jié)合的配體化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)化合物、其制備方法，及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。本公開在醫(yī)藥上的應(yīng)用展示了(但是不限制)其作為雌激素受體降解劑治療雌激素受體介導(dǎo)的或依賴性的疾病或病癥的用途。

背景技術(shù)

蛋白降解靶向嵌合體PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras)技術(shù)的概念是在2001年提出的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001,98,8584)，早期的PROTACs通過肽段招募E3連接酶，分子透膜性較差，活性受限；2008年出現(xiàn)了基于MDM2E3連接酶的小分子PROTACs，但這些分子的活性并不好；直到2010到2012年，出現(xiàn)了目前常用的基于小腦蛋白(CRBN，cereblon)和VHL(von Hippel-Lindau)的E3連接酶的配體，使得小分子配體與E3連接酶的結(jié)合水平達到了微摩爾級別，為之后PROTACs的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

PROTACs是一種雜合雙功能小分子化合物。其結(jié)構(gòu)中含有兩種不同配體:一個是泛素連接酶E3配體,另一個是與靶蛋白結(jié)合配體,兩個配體之間由連接臂相連。PROTAC通過將靶蛋白和細(xì)胞內(nèi)的泛素連接酶E3拉近,形成靶蛋白-PROTAC-E3三元復(fù)合物,接著E3泛素連接酶給靶蛋白標(biāo)記泛素化蛋白標(biāo)簽,隨后啟動細(xì)胞內(nèi)強大的泛素化水解過程,利用泛素-蛋白酶體途徑特異性地降解靶蛋白，進而達到抑制相應(yīng)蛋白信號通路的作用(Cell BiochemFunct.2019,37,21-30)。與傳統(tǒng)的小分子抑制劑相比,PROTACs展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢:1、PROTACs不需要與目標(biāo)靶蛋白長時間和高強度的結(jié)合,并且降解靶蛋白過程類似于催化反應(yīng),可循環(huán)結(jié)合、降解靶蛋白。從而降低藥物的系統(tǒng)暴露量，減少毒副作用的發(fā)生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢復(fù)功能,因此降解靶蛋白比抑制其活性顯示出更加高效、持久的抗腫瘤作用，且不會發(fā)生因靶蛋白突變而產(chǎn)生的耐藥性。3、對于目前認(rèn)為不可成藥的靶點，例如轉(zhuǎn)錄因子，支架蛋白和調(diào)控蛋白等，PROTACs也具有治療潛力。

關(guān)于CRBN類型的E3連接酶配體的發(fā)現(xiàn)過程是和研究沙利度胺的作用機制相關(guān)的。2010年，科學(xué)家在研究沙利度胺毒性的過程中發(fā)現(xiàn)小腦蛋白(cereblon)是一種沙利度胺的結(jié)合蛋白(Science 2010,327,1345)。小腦蛋白是E3泛素連接酶蛋白復(fù)合物的一部分，它作為底物受體選擇作用于泛素化的蛋白質(zhì)。該研究表明，體內(nèi)沙利度胺-小腦蛋白結(jié)合可能是沙利度胺致畸性的原因。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)該化合物和相關(guān)結(jié)構(gòu)可用作抗炎劑、抗血管生成劑和抗癌劑，對沙利度胺結(jié)構(gòu)的進一步改造得到的來那度胺和泊馬度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明顯降低，來那度胺已經(jīng)在2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。2014年在Science上發(fā)表了兩篇開創(chuàng)性論文指出來那度胺發(fā)揮作用是通過降解兩種特殊的B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，Ikaros家族鋅指結(jié)構(gòu)蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，這進一步揭示了沙利度胺結(jié)構(gòu)可能通過與小腦蛋白的E3泛素連接酶蛋白復(fù)合物相結(jié)合，進而在降解目標(biāo)蛋白中進一步發(fā)揮作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。