[發明專利]一種疾病組合藥物篩選的方法

有效

• 申請號: 202110344727.1
• 申請日: 2021-03-29
• 公開（公告）號: CN112927766B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 張文;李旭;任靜;張志明;劉秦邑;吳佳偉;王文佳
• 申請（專利權）人: 天士力國際基因網絡藥物創新中心有限公司
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50;G16H70/40
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理有限公司 11200
• 代理人: 司立彬

本發明公開了一種疾病組合藥物篩選的方法，其步驟為：1)對于一個目標疾病，獲取與目標疾病相關聯的基因靶點，得到一個基因靶點集合S；并根據集合S構建蛋白相互作用關系網絡；2)對于每一給定的藥物，根據該藥物中每一基因靶點的作用得分，確定候選藥物集合M，每一候選藥物對應的基因靶點集合為T；3)基于蛋白相互作用關系網絡、集合T和集合S，計算每一候選藥物與目標疾病的網絡臨近度，選取網絡鄰近度最高的N個候選藥物；4)計算該N個候選藥物中任意兩個候選藥物組合對應的基因靶點集合之間的相關性系數及藥物的網絡距離得分確定對應藥物組合的最終得分；選取最終得分最高的若干候選藥物組合，作為目標疾病的組合藥物。

技術領域

本發明涉及藥物篩選技術領域，具體涉及一種基于藥物和疾病靶點，以及蛋白相關作用關系網絡，進行疾病單個藥物和組合藥物篩選的方法。

背景技術

藥物對人類疾病發揮作用，建立在一定的分子作用機制上，而人類復雜的蛋白相互作用關系網絡正是這些分子作用機制的反映；小分子藥物一般是通過一個或多個靶點，直接或間接作用于靶基因蛋白從而起到治療效果。傳統組合藥物的研發，通過高通量的藥物篩選試驗，比較多個藥物組合的作用效果，從而篩選出具有協同作用的藥物組合，這一開發過程需要耗費大量的人力、物力和時間成本。

雖然已有一些基于藥物靶點和疾病蛋白相互作用網絡進行協同藥物組合開發的方法：如“一種協同抗癌癥藥物組合預測方法及藥物組合物”(參考公開號CN105138862A的專利文獻)，該方法針對癌癥領域，采用已知藥物組合的特征預測未知組合是否有效，該方法僅限于癌癥領域，且需要目標疾病存在已知有效的藥物組合作為訓練集，方法的普適性不高；如“一種基于熱擴散網絡的藥物發現方法及其應用”(參考公開號CN107451423A的專利文獻),該方法采用疾病的子網絡與藥物靶點進行富集得到目標疾病相關的藥物，但不能對藥物進行定量排序，對有數百個藥物的疾病，無法給出更小范圍值得更優先去開發的藥物，對藥物研發來說依然不能解決大范圍藥物篩選試驗的成本問題；如“基于基因網絡的藥物組合協同作用確定方法”(參考公開號CN101751508A的專利文獻)可以對藥物之間的協同性強弱進行打分，但如其說明書描述在減少藥物基因時魯棒性降低較大，且沒有對單個藥物定量評價，無法展開大范圍篩選。

因此提出一種藥物開發方法是有價值的：穩定給出藥物重要靶基因，普適性且準確有效的針對目標疾病，定量地對單個藥物和組合藥物進行打分，給出適當數量的單個藥物和組合藥物候選列表，避免大量試驗驗證的成本問題；并且針對一些開發出來的新藥，可以進行藥物的重定位開發。

發明內容

針對現有技術中的缺陷與不足，本發明的目的在于提供一種基于復雜網絡進行疾病組合藥物篩選的方法。

本發明能夠低成本且快速的實現針對目標疾病的單藥和藥物組合開發。

給定一個目標疾病，收集疾病靶點，并計算所有已上市小分子藥物靶點；通過人類蛋白質相互作用的復雜關系網絡，基于目標疾病靶點與已上市藥物靶點之間的得分篩選單個藥物，然后取排序靠前的藥物，計算任意兩個藥物的組合靶點之間的得分，篩選出目標疾病新的藥物治療組合；整個步驟構成了一個針對目標疾病的單藥和藥物組合開發方法。

步驟一、疾病靶點和人類蛋白相互作用關系數據收集

從“GWASCatlog”、“DisGeNet”、“MalaCards”、“eDGAR”、“OpenTarget”和“KEGGdisease”五個公開數據庫中的全部或部分數據庫，收集整合與目標疾病相關聯的基因靶點，或者基于疾病蛋白靶點篩選方法(參考公開號“CN111640468A”的專利申請)，最終得到目標疾病的基因靶點集合S。