[發明專利]一種格列美脲雜質及其制備方法

在審

• 申請號: 202110344073.2
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN113277971A
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發明（設計）人: 張彩娟;薛子橋;王潔敏
• 申請（專利權）人: 石藥集團歐意藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38;G01N30/02;G01N30/06
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本發明提供一種格列美脲雜質及其制備方法，雜質的化學名為4?[2?(3?乙基?4?甲基?2?氧代?3?吡咯啉?1?甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯，制備方法為A：3?乙基?4?甲基?2?氧代?N?苯乙基?2,5?二氫?1H?吡咯?1?酰胺與氯磺酸反應得到1?[4?[2?(3?乙基?4?甲基?2?氧代?3?吡咯啉?1?甲酰胺基)?乙基]?苯磺酰氯；B：1?[4?[2?(3?乙基?4?甲基?2?氧代?3?吡咯啉?1?甲酰胺基)?乙基]?苯磺酰氯與乙醇鈉的乙醇溶液反應得到雜質粗品，C：將雜質粗品加入甲基異丁基酮與丙酮的混合溶液中純化，分離得到雜質，制備得到的雜質純度可以達到99.5％以上，可以作為格列美脲原料藥或制劑質量控制的雜質對照品。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種格列美脲的新的雜質及其制備方法。

背景技術

格列美脲是第三代磺酰脲類口服降血糖藥物，化學名稱為1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代 -3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環己基)-脲，適用于控制飲食、運動療法及減輕體重均不能充分控制血糖的2型糖尿病，結構式如下所示。

格列美脲片由賽諾菲公司研發，1995年在瑞典上市，商品名為Amaryl，用于治療2型糖尿病，1996年格列美脲在美國上市。最早于1983年在專利US4379785中公開了格列美脲的合成工藝，到目前為止關于格列美脲合成工藝的專利和文獻發表數量眾多，后發表文獻中合成路線大部分基于US4379785的合成路線進行改進。格列美脲的主流合成路線如下：

分析上述合成路線可知：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺，結構式為是合成格列美脲的關鍵中間體，是通過與氯磺酸發生氯磺化反應，生成中間體氯磺化物再與濃氨水發生氨化反應得到，中間體中會殘留一些未反應完全的具有磺酸結構的氯磺化物。在由該中間體制備格列美脲的過程中，多次使用到乙醇溶劑，中間體中未反應完全的氯磺化物會與乙醇反應，生成新的磺酰酯雜質。格列美脲在放置過程中，會進一步降解，尤其是降解成生物活性較高的雜質。

本申請的發明人在研發過程中從格列美脲原料藥及制劑中的發現并分離得到一種新的具有全新結構的磺酰酯雜質，其具有如下式I所示的化學結構：

磺酰酯是公認的具有基因毒性的警示結構，應嚴格控制其含量，否則會給藥品帶來安全性隱患。因此制備出高純度的式(I)雜質對照品用于格列美脲原料藥或制劑的質量控制,具有非常重要的意義。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的不足，提供一種格列美脲原料藥及制劑中的具有全新結構的雜質及其制備方法，制備得到的雜質純度不低于99.5％，可以作為雜質對照品，更好地控制該雜質含量。

一種格列美脲雜質，其具有如下式I所示的化學結構：

式(I)所示的雜質的化學名為4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯，分子式為C₁₈H₂₄N₂O₅S，分子量為380.46。

式(I)所示的雜質中含有磺酸酯結構，磺酸酯是公認的具有基因毒性的警示結構，應嚴格控制其含量，因此需要制備出高純度的式(I)雜質對照品，用于格列美脲原料藥或制劑的質量控制。

本發明進一步提供了上述式(I)所示雜質的制備方法。

一種式(I)所示雜質的制備方法：包括如下步驟：