[發(fā)明專利]具有抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黃酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110343305.2
• 申請(qǐng)日: 2021-03-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113024501B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋少江;劉慶博;史紹春;村松正道;鄭鑫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/60
• 分類號(hào): C07D311/60;C07D405/12;C07D409/12;A61K31/353;A61K31/4025;A61K31/4545;A61K31/4433;A61K31/381;A61P31/14
• 代理公司: 北京中濟(jì)緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 張可

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類具有抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黃酮衍生物及其制備方法和用途。所述多甲氧基黃酮衍生物具有式(I)或式(II)所示結(jié)構(gòu)。通過(guò)應(yīng)用可視化藥物篩選模型對(duì)甲型肝炎病毒復(fù)制進(jìn)行抗病毒藥物篩選發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的多甲氧基黃酮衍生物具有良好的抗甲型肝炎病毒活性，可以進(jìn)一步用于開(kāi)發(fā)治療甲型肝炎的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黃酮衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

甲型病毒性肝炎(hepatitis A，簡(jiǎn)稱甲型肝炎)是由微小核糖核酸病毒科肝病毒屬的甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus,HAV)引起的以肝臟損傷為主的急性腸道傳染病，臨床上主要表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、惡心、疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常、黑尿和黃疸等癥狀。盡管HAV感染多為自限性，不會(huì)造成慢性感染，但嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。此外，HAV通常通過(guò)糞口感染，傳播范圍廣，且人體通常無(wú)法獲得持久的免疫力。每年全球約有2億人感染甲型肝炎病毒，其中有3000萬(wàn)人會(huì)出現(xiàn)發(fā)病癥狀，最終3萬(wàn)例患者死于該病，在全球范圍造成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題(Human Vaccines and Immunotherapeutics,2020，7:1-24)。

到目前為止，盡管接種甲肝疫苗可有效預(yù)防HAV的感染和流行，但由于疫苗的生產(chǎn)、保存和運(yùn)輸成本較高以及接種不方便等問(wèn)題的制約，目前不能通過(guò)大范圍接種甲肝疫苗根絕HAV的感染。而與疫苗相比，抗病毒藥物具有可縮短疾病周期、減少縮短癥狀期、迅速遏制流行病高效等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)發(fā)病患者進(jìn)行抗病毒藥物的治療，可大幅增強(qiáng)HAV的防治效果。但是，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)已上市的專門用于抗甲型肝炎病毒感染的藥物，因而研發(fā)安全、有效的新型特異性治療甲型肝炎的藥物是國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。

黃酮類化合物是一類具有顯著抗病毒活性的天然產(chǎn)物，其能夠與多種靶蛋白分子結(jié)合，在過(guò)去的數(shù)十年里一直被認(rèn)為是研發(fā)新的抗病毒藥物的核心骨架(Talanta,2011,85:2639-2642；Phytotherapy research,2016,30:160-168；Nucleic acids research,2014,42:9399-9409)。但是，由于黃酮類化合物本身的結(jié)構(gòu)特征，使其口服生物利用度非常低以及代謝很不穩(wěn)定等因素，這限制了天然黃酮類化合物很難被直接開(kāi)發(fā)成藥物，黃酮結(jié)構(gòu)上酚羥基的甲基化，可以很大程度地提高其代謝穩(wěn)定性和細(xì)胞膜透過(guò)能力，從而促進(jìn)了吸收并大大提高了生物利用度(Enzyme and Microbial Technology,2016,86:103-116)。但是天然來(lái)源的多甲氧基黃酮類化合物的含量十分有限，這限制了其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。

本發(fā)明人通過(guò)對(duì)多甲氧基黃酮進(jìn)行全合成，并對(duì)其進(jìn)行必要的結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)并合成了一系列具有較高抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黃酮衍生物，以期填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外抗甲型肝炎病毒感染藥物方面的空白。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明制備了一系列具有較高抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并進(jìn)一步提供了包含所述衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及所述衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。此外，還提供了所述衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者其藥物組合物在制備抗甲型肝炎病毒感染或治療甲型肝炎的藥物中的用途。

具體地，通過(guò)以下幾個(gè)方面的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明：

在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了具有抗甲型肝炎病毒活性的多甲氧基黃酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述衍生物具有式(I)或式(II)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)

其中，在式(I)中，n為1、2、3、4或5，R₁和R₂各自獨(dú)立地選自H或C₁-C₉烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基，取代基為：鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或硝基，