[發(fā)明專利]一種間甲氧基芐醇的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110341998.1
• 申請(qǐng)日: 2021-03-30
• 公開（公告）號(hào): CN113024360B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭建國(guó);吳孝蘭;夏曉晗;孫蔚晨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司
• 主分類號(hào): C07C41/26
• 分類號(hào): C07C41/26;C07C43/23
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32231
• 代理人: 王巍巍

本發(fā)明公開一種間甲氧基芐醇的合成方法：包括(1)以乙二醇和間氯苯甲醛作為原料，以硫酸作為催化劑，在溶劑中經(jīng)縮合反應(yīng)，制得乙二醇縮間氯苯甲醛；(3)將所述乙二醇縮間氯苯甲醛溶于有機(jī)溶劑中得到混合液；(4)攪拌條件下，向所述混合液中加入縮合劑，加熱反應(yīng)，形成含有乙二醇縮間甲氧基苯甲醛的反應(yīng)體系；(5)蒸發(fā)除去所述反應(yīng)體系中的所述有機(jī)溶劑，然后冷卻，調(diào)節(jié)體系pH，pH調(diào)節(jié)后對(duì)反應(yīng)體系分相，得到有機(jī)相一；(6)向所述有機(jī)相一中加入催化劑和金屬還原劑，解析縮醛并還原，得到含有間甲氧基芐醇粗品的反應(yīng)液；(7)將所述反應(yīng)液繼續(xù)分相，得到有機(jī)相二，將所述有機(jī)相二洗滌，干燥，精餾，得到精制間甲氧基芐醇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種間甲氧基芐醇的合成方法。

背景技術(shù)

3-甲氧基氯芐又名間甲氧基氯芐，3-甲氧基氯芐是合成新型抗心血管類藥物鹽酸可樂(lè)定的關(guān)鍵性中間體。間甲氧基芐醇(間甲氧基苯甲醇)又是合成3-甲氧基氯芐的關(guān)鍵性中間體，因此合成間甲氧基芐醇顯得至關(guān)重要。目前生產(chǎn)3-甲氧基氯芐的方法主要有以3-甲氧基苯甲醛為原料的方法和以3-羥基苯甲醛為原料的方法的兩種：(1)以3-甲氧基苯甲醛為原料的方法是：3-甲氧基苯甲醛經(jīng)雷尼鎳加氫還原得到3-甲氧基苯甲醇，再用亞硫酰氯鹵化制得；(2)以3-羥基苯甲醛為原料的方法是：以3-羥基苯甲醛和硫酸二甲酯為原料合成3-甲氧基苯甲醛，以硼氫化鉀為還原劑合成3-甲氧基苯甲醇，再以吡啶作為催化劑，用亞硫酰氯鹵化合成3-甲氧基氯芐。上述3-甲氧基氯芐的兩種合成方法中也涉及3-甲氧基苯甲醇的合成，但方法(1)中的雷尼鎳容易失活，加氫反應(yīng)存在重大危險(xiǎn)；方法(2)中3-甲氧基苯甲醇的合成過(guò)程較為復(fù)雜，且產(chǎn)率不高。

因此本方案提供了一種全新的3-甲氧基苯甲醇(3-甲氧基芐醇醇或間甲氧基芐醇)的合成方案。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述存在的間甲氧基芐醇合成過(guò)程不安全、產(chǎn)物收率不高且工藝復(fù)雜的問(wèn)題，本發(fā)明的目的地在于提供一種合成過(guò)程安全、工藝簡(jiǎn)單且產(chǎn)物收率高的間甲氧基芐醇的合成方法。

本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種間甲氧基芐醇的合成方法，包括如下步驟：

一、乙二醇縮間氯苯甲醛的制備：

(1)以乙二醇和間氯苯甲醛作為原料，以硫酸作為催化劑，在溶劑中經(jīng)縮合反應(yīng)制得乙二醇縮間氯苯甲醛；

二、乙二醇縮間甲氧基苯甲醛的制備：

(1)將所述乙二醇縮間氯苯甲醛溶于有機(jī)溶劑中得到混合液；

(2)攪拌條件下，向所述混合液中加入縮合劑，加熱反應(yīng)，形成含有乙二醇縮間甲氧基苯甲醛的反應(yīng)體系；

三、間甲氧基芐醇的制備：

(1)蒸發(fā)除去所述反應(yīng)體系中的所述有機(jī)溶劑，然后冷卻，調(diào)節(jié)體系pH，pH調(diào)節(jié)后對(duì)反應(yīng)體系分相，得到有機(jī)相一；

(2)向所述有機(jī)相一中加入催化劑和金屬還原劑，解析縮醛并還原，得到含有間甲氧基芐醇粗品的反應(yīng)液；

(3)然后冷卻，將所述反應(yīng)液繼續(xù)分相，得到有機(jī)相二，將所述有機(jī)相二洗滌，干燥，精餾，得到精制間甲氧基芐醇。

進(jìn)一步地，步驟一、乙二醇縮間氯苯甲醛的制備：在反應(yīng)容器中加入間氯苯甲醛和溶劑，然后再加入乙二醇和硫酸并攪拌均勻，然后加熱進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后除去所述溶劑和乙二醇，然后精餾，即得到所述乙二醇縮間氯苯甲醛；所述間氯苯甲醛、乙二醇和所述硫酸之間的摩爾比為1：(2-4)：(0.1-0.5)；所述的溶劑為甲苯或二甲苯。

進(jìn)一步地，所述的縮合反應(yīng)的溫度為100-120℃，縮合反應(yīng)的時(shí)間為5-10小時(shí)。