[發明專利]一種靶向PD-L1基因的小分子抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 202110340219.6
• 申請日: 2021-03-30
• 公開（公告）號: CN113105623B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 張文;吳艷玲;杉山弘;周康;毛慧娟;王明
• 申請（專利權）人: 杭州慶正鴻科技有限公司
• 主分類號: C08G69/08
• 分類號: C08G69/08;C08G69/04;A61P35/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明公開了一種靶向PD?L1基因的小分子抑制劑及其應用，本發明靶向PD?L1基因的小分子抑制劑為吡咯?咪唑聚酰胺類化合物，其可以競爭性結合PD?L1基因的啟動子區域中STAT3蛋白的結合序列，影響PD?L1基因的轉錄和翻譯。本發明的聚酰胺1和聚酰胺2具有較好的抗腫瘤活性，通過免疫和非免疫途徑最終導致腫瘤細胞凋亡。

技術領域

本發明涉及一種靶向PD-L1基因的小分子抑制劑及其應用。

背景技術

在20世紀，當人們研究紡錘霉素和偏端霉素時，他們發現一類小分子化合物可以特異性地識別DNA分子并在雙鏈DNA分子的小溝處結合。受這兩種小分子化合物的啟發，加州理工學院的Perter Dervan研究團隊首先設計并合成了由氨基酸、N-甲基吡咯(Py)和N-甲基咪唑(Im)五元芳環通過酰胺鍵連接而成的分子，通稱：吡咯-咪唑聚酰胺(Py-Impolyamide)。它們可以特異性識別DNA堿基序列并結合，具有良好的細胞膜通透性。PerterDervan研究小組揭示了吡咯-咪唑聚酰胺識別DNA序列的具體規則，即Im/Py和Py/Im對識別G·C和C·G堿基，而Py/Py對識別T·A或A·T堿基。隨后本實驗室張文等報道了(S)-β-羥基-γ-氨基丁酸/β-丙氨酸配對可以區別T·A或A·T堿基。最新的研究發現，Fukuda團隊首次報道了吡咯-咪唑聚酰胺可以靶向TGF-β1啟動子并有效緩解進行性腎病。此外，Fukuda和Sugiyama的研究團隊與一家日本制藥公司合作進行臨床研究：聚酰胺靶向TGF-β1基因治療傷口瘢痕修復，并預測聚酰胺將用于臨床治療的基因靶向藥物。

腫瘤免疫治療是指通過調節機體免疫系統來抑制和殺死腫瘤細胞，2013年被Science雜志列為年度“十大科學突破榜首”。腫瘤通過調節T淋巴細胞功能的抑制途徑來逃避抗腫瘤免疫，稱為免疫檢查點。程序性死亡受體-1(PD-1)及其配體PD-L1是免疫治療中最有希望的免疫檢查點。PD-1(也稱為CD279)是I型跨膜受體在T細胞，B細胞，單核細胞，自然殺傷T細胞和樹突細胞的細胞表面表達。PD-L1經常在不同類型腫瘤的表面上過表達，包括淋巴瘤，黑色素瘤，肺癌，卵巢癌，腎腫瘤和膀胱癌等。在腫瘤細胞中，PD-1與PD-L1結合會抑制T淋巴細胞的增殖，細胞因子的釋放，其導致腫瘤特異性T細胞的衰竭和凋亡，從而為癌細胞提供避免免疫應答的機會。所以阻斷PD-1/PD-L1相互作用可以恢復T細胞的活力，并且可以有效殺死癌細胞。這種方法的實用性已在臨床實驗中得到證實，并且近年來取得了巨大的成功。美國食品和藥物管理局(FDA)已經批準了兩種抗PD-1抗體：Nivolumab(BMS)用于晚期鱗狀非小細胞肺癌和Pembrolizumab(Merck)用于晚期非小細胞肺癌和黑色素瘤等，以及三種抗PD-L1抗體，Atezolizumab(Genentech/Roche)用于晚期膀胱癌，Durvalumab(AstraZeneca)用于晚期膀胱癌和Avelumab(EMD Serono，Inc)用于皮膚癌以及晚期膀胱癌；中國企業也先后開發上市5種PD-(L)1抗體，這些抗體的應用為患有癌癥的患者提供了治愈的希望。但這些抗體也存在一些目前還無法解決的問題，比如：對患者差異性應答明顯、總體應答率不足30％，抗體的免疫原性，只能注射難于口服，保存、運輸困難及成本較高等。

基于腫瘤在全世界范圍的發病率和死亡率以及抗體免疫療法面臨問題，發明小分子免疫抗腫瘤藥物勢在必行。由于小分子抑制劑與抗體相比，具有以下幾個優點，即：降低生產成本，提高穩定性，改善腫瘤滲透性，口服給藥的順利性和消除免疫原性問題。因此開發直接靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制劑更具有潛力和收益。然而，PD-L1小分子抑制劑的研發遠遠滯后于抗體，還沒有一個上市的藥物。主要是因為之前PD-1/PD-L1復合物的晶體結構信息不完整，以及PD-1/PD-L1相互作用表面高度疏水且相對平整。目前Bristol-MyersSquibb(BMS)專利報道他們設計的小分子化合物被證明可以阻斷PD-1/PD-L1的相互作用。這類化合物在體外作用于PD-L1，并誘導形成二聚體，阻止了與PD-1結合形成復合物來發揮作用，避免免疫逃逸。其他對于這個靶點研究的小分子化合物近來也有少量報道，但還沒有應用于臨床中，所以，發明小分子PD-L1基因的抑制劑充滿希望又具有巨大挑戰性。