[發明專利]一種蒽醌/香豆素二聚體化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110339099.8
• 申請日: 2021-03-30
• 公開（公告）號: CN113072526B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 趙峰;馬麗;王春華;侯桂革;曲兆霞
• 申請（專利權）人: 濱州醫學院;煙臺市口腔醫院
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;A61P3/10;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種蒽醌/香豆素二聚體類新骨架化合物及其制備方法和應用。該二聚體化合物結構式為：是蒽醌與香豆素通過亞甲基碳橋偶聯形成的骨架新穎的化合物。所述化合物能高效、高選擇性地抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性。本發明涉及該化合物、其制備方法，及其在制備PTP1B抑制劑、治療2型糖尿病藥物和抗腫瘤藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于藥物化合物領域，具體涉及來源于紅大戟的一種蒽醌與香豆素以碳碳鍵偶聯形成的新骨架化合物，以及該化合物的制備方法、該化合物在制備PTP1B酶抑制劑、2型糖尿病治療藥物和/或抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

蛋白激酶和磷酸酶分別負責蛋白質翻譯后的磷酸化和去磷酸化修飾，協同調節細胞信號通路，維持正常生命活動，當這種平衡被打破時，就會引發各種如癌癥、免疫、代謝系統疾病，因此二者是藥物研發的重要靶點。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是PTP家族分布于細胞內的一個亞型，最早由人胎盤組織分離得到，廣泛分布于肝臟、腎臟和胎盤等組織中。PTP1B與胰島素抵抗和肥胖密切相關，在胰島素和瘦素信號通路中起負調節作用，通過促胰島素受體脫磷酸化，下調胰島素和瘦素水平，降低機體的糖脂代謝能力。通過抑制PTP1B活性，可提高外周組織對胰島素的敏感性，因此PTP1B是治療2型糖尿病和肥胖癥的重要靶點。近年研究報道，PTP1B在多種腫瘤細胞中高表達，針對PTP1B設計的抑制劑能顯著抑制乳腺癌、肺癌等細胞增殖，是抗腫瘤藥物的新靶點。

但PTP1B的兩個特點極大地限制其抑制劑研發，一個是PTPs的催化活性位點保守性高，使得抑制劑對PTP1B與其他PTPs間的選擇性低。比如T-細胞PTP(TCPTP)，二者的催化區域近80％氨基酸序列一致，TCPTP在血細胞生成和免疫系統中起重要作用，對TCPTP的交叉抑制會引起明顯的副作用。另一個是因其底物磷酸基呈負電性，PTP1B的活性位點呈正電性，針對活性位點設計的抑制劑結構中有可解離出負電荷的基團如羧基、磺酸基等，這類模擬底物合成的抑制劑具有強極性，難以透過細胞膜，生物利用度差，嚴重影響其成藥性。2004年報道了一個PTP1B的變構位點，該位點距離活性位點大約由α3和α6螺旋構成，具有保守性低、主要由親脂性氨基酸組成的特點，結合于變構口袋的抑制劑顯示出更佳的理化性質和顯著的選擇性。但PTP1B變構抑制劑報道非常少，作用于變構位點的先導化合物極度缺乏。天然產物中的化學成分具有獨特的分子骨架和空間構型，表現出多樣的生物學活性，是創新藥物和新穎結構先導化合物的重要來源。

紅大戟Knoxia valerianoides是茜草科紅芽大戟屬多年生草本植物，分布于中國南部各省，主產于廣西，其他地區如廣東、云南、福建、貴州及海南等省亦有少量分布。該植物塊根入藥，有瀉水逐飲、攻毒消腫散結的功效；主治胸腹積水、二便不利，癰腫瘡毒、瘰疬痰核等癥。發明人多年來對紅大戟的研究表明，該植物富含蒽醌和三萜類成分，以及少量的木脂素、香豆素和酚酸，其中蒽醌類成分具有抗病毒、抗炎和肝細胞保護活性，研究結果為紅大戟的應用提供了物質基礎和科學依據。

發明人在對紅大戟的持續研究中，發現了一種由蒽醌和香豆素通過亞甲基橋偶聯形成的新骨架化合物，紅大戟醌A。天然來源的蒽醌和香豆素母核結構分別為苯并環二烯酮和苯并α-吡喃酮，其衍生物大多含羥基、甲氧基、異戊烯基等簡單取代基，或與糖結合成苷。文獻報道了很多蒽醌二聚體、香豆素二聚體，主要有蒽醌-蒽醌、蒽醌-口山酮、香豆素-香豆素以及香豆素-查爾酮二聚體等類型，連接方式有母核間通過苯基-苯基偶聯，也有母核間通過氧原子相連，尚未見本發明中蒽醌-香豆素通過亞甲基偶聯形成的化合物的結構、制備方法及其應用報道。本發明所涉及的化合物具有高效、高選擇性的PTP1B抑制活性，是一種結構新穎的PTP1B變構抑制劑，并能抑制多種肝癌細胞增殖，可用于研發特異性高、生物利用度好的新型降糖藥物、2型糖尿病治療藥物和/或具有新機制、新靶點的抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明通過對紅大戟開展系統性化學成分及生物活性研究，從中分離得到一種蒽醌與香豆素以碳碳鍵偶聯的新骨架化合物。

本發明的目的之一是提供一種蒽醌偶聯香豆素的二聚體化合物，命名為紅大戟醌A，其結構如下所示：