[發明專利]提取β-CD主客體體系代表性構象的MD/QM/CSM方法

有效

• 申請號: 202110337800.2
• 申請日: 2021-03-30
• 公開（公告）號: CN113129997B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 劉瀟;周寶晶
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: G16B15/00
• 分類號: G16B15/00;G06K9/62
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 劉海霞

1.提取β-CD主客體體系代表性構象的MD/QM/CSM方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）將主體分子β-CD采用q4md-CD力場，得到β-CD的拓撲結構和在HF/6-31G*水平上計算得到RESP電荷；

（2）將N-甲基氨基甲酸酯類客體分子采用GAFF力場，得到客體分子的拓撲結構和在HF/6-31G*水平計算得到RESP電荷；

（3）調節步驟（1）中經過電荷和拓撲計算后的主體分子，與步驟（2）中經過電荷和拓撲計算后的客體分子的取向，構建主客體復合物的初始構象；

（4）將主客體復合物的初始構象進行MD模擬，得到復合構象，調節閾值，進行聚類分析和結構優化，篩選出復合物優勢構象；同時，分別對步驟（1）中的主體分子和步驟（2）中的客體分子進行MD模擬，調節閾值，進行聚類分析和結構優化，分別篩選出主體分子和客體分子優勢構象；

篩選出主客體復合物的優勢構象的具體方法如下：

a）將主客體復合物的初始結構溶于TIP3P水中，主客體復合物到周期性水溶液盒子邊界的緩沖距離設置為8 ?，使用PME方法處理長程靜電相互作用，非共價鍵作用的截斷距離設置為10 ?，MD模擬在周期性邊界條件下進行，并使用SHAKE算法對含H的化學鍵進行約束，先對主體分子施加約束力，對體系進行第一步的結構優化，以消除溶劑水分子和主體分子及其復合物間可能存在的不正常相互作用，然后在無約束條件下再進行一次結構優化，優化完成對體系進行升溫，采用Langevin動力學將體系經400 ps升溫至300 K，升溫完成后采用NPT系綜，在1 atm和300 K下進行MD模擬，積分步長設置為2 fs，每2個ps保存一次能量和結構，MD總時間為4 ns，MD軌跡中共得到2000個構象；

b）MD模擬之后，檢查客體分子有沒有進入β-CD腔內，如果客體分子沒有進入β-CD腔內，需重新調整β-CD和客體分子的初始取向，重新進行MD模擬，直到客體分子可以進入β-CD腔內；如果客體分子能夠進入β-CD腔內，將MD模擬產生的構象進行聚類分析，通過調節RMSD閾值，將構象分為6~8類；

c）提取出前兩個最大cluster的結構，在MM水平上進行無約束結構優化，優化完成之后，綜合考慮優化得到構象的能量和構象所在的cluster的大小，選取優勢構象，如果兩個cluster中的構象數相差較大，則優先從最大的cluster中選擇最小值點作為優勢構象，如果兩個cluster中的構象數比較接近，則選擇兩類構象中的全局最小值點作為優勢構象；

篩選出主體分子的優勢構象的具體方法如下：

a）將主體分子的初始結構溶于TIP3P水中，主體分子到周期性水溶液盒子邊界的緩沖距離設置為8 ?，使用PME方法處理長程靜電相互作用，非共價鍵作用的截斷距離設置為10?，MD模擬在周期性邊界條件下進行，并使用SHAKE算法對含H的化學鍵進行約束，先對主體分子施加約束力，對體系進行第一步的結構優化，以消除溶劑水分子和主體分子間可能存在的不正常相互作用，然后在無約束條件下再進行一次結構優化，優化完成對體系進行升溫，采用Langevin動力學將體系經400 ps升溫至300 K，升溫完成后采用NPT系綜，在1 atm和300 K下進行MD模擬，積分步長設置為2 fs，每2個ps保存一次能量和結構，MD總時間為4ns，MD軌跡中共得到2000個構象；

b）將MD模擬產生的構象進行聚類分析，通過調節RMSD閾值，將構象分為6~8類；

c）提取出前兩個最大cluster的結構，在MM水平上進行無約束結構優化，優化完成之后，綜合考慮優化得到構象的能量和構象所在的cluster的大小，選取優勢構象，如果兩個cluster中的構象數相差較大，則優先從最大的cluster中選擇最小值點作為優勢構象，如果兩個cluster中的構象數比較接近，則選擇兩類構象中的全局最小值點作為優勢構象；

篩選出客體分子的優勢構象的具體方法如下：

a）將主體分子的初始結構溶于TIP3P水中，主體分子到周期性水溶液盒子邊界的緩沖距離設置為8 ?，使用PME方法處理長程靜電相互作用，非共價鍵作用的截斷距離設置為6?，MD模擬在周期性邊界條件下進行，并使用SHAKE算法對含H的化學鍵進行約束，先對主體分子施加約束力，對體系進行第一步的結構優化，以消除溶劑水分子和主體分子間可能存在的不正常相互作用，然后在無約束條件下再進行一次結構優化，優化完成對體系進行升溫，采用Langevin動力學將體系經400 ps升溫至300 K，升溫完成后采用NPT系綜，在1 atm和300 K下進行MD模擬，積分步長設置為2 fs，每2個ps保存一次能量和結構，MD總時間為2ns，MD軌跡中共得到2000個構象；

b）將MD模擬產生的構象進行聚類分析，通過調節RMSD閾值，將構象分為6~8類；

c）提取出前兩個最大cluster的結構，在MM水平上進行無約束結構優化，優化完成之后，綜合考慮優化得到構象的能量和構象所在的cluster的大小，選取優勢構象，如果兩個cluster中的構象數相差較大，則優先從最大的cluster中選擇最小值點作為優勢構象，如果兩個cluster中的構象數比較接近，則選擇兩類構象中的全局最小值點作為優勢構象；

（5）對步驟（4）得到復合物優勢構象進行ECD計算，與ICD實驗相對照，確定所篩選結構的準確性，如果一致則進行步驟（6），如果不一致則返回進行步驟3；

（6）將步驟（5）中經過ECD計算檢驗后的復合物優勢構象與步驟（4）中篩選出主體分子和客體分子優勢構象共同采用QM/CSM方法計算包合自由能，計算的包合自由能與實驗值進行線性相關性分析；如果計算值與實驗值有良好的線性相關性，則表示篩選的優勢構象為主客體復合物準確的代表性構象，如果計算值與實驗值沒有良好的線性相關性，則返回進行步驟（3）。