[發(fā)明專利]生物堿化合物在制備預(yù)防和/或治療心臟損傷的產(chǎn)品中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110334616.2
• 申請日: 2021-03-29
• 公開（公告）號: CN113209065B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王洪倫;周文娜;胡娜
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院西北高原生物研究所
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;A61K45/06;A61P9/00;A61P35/00
• 代理公司: 成都華風(fēng)專利事務(wù)所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇

本發(fā)明公開了一種生物堿化合物在制備預(yù)防和/或治療心臟損傷的產(chǎn)品中的用途，對該生物堿化合物進(jìn)行了活性研究，驗(yàn)證了本發(fā)明提供的生物堿化合物能夠抑制心肌毒性作用誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，通過下調(diào)p?JNK和/或Cleaved?Caspase?3的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)抑制蒽環(huán)類藥物DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，從而緩解心肌細(xì)胞毒性作用，實(shí)現(xiàn)預(yù)防和/或治療心肌細(xì)胞毒性的效果，可用于制備預(yù)防和/或治療心肌損傷相關(guān)疾病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物堿化合物的醫(yī)藥用途領(lǐng)域，具體涉及一種生物堿化合物在制備預(yù)防和/或治療心臟損傷的產(chǎn)品中的用途。

背景技術(shù)

沙棘(拉丁學(xué)名：Hippophae?rhamnoides?Linn.)，是一種胡頹子科、沙棘屬落葉性灌木，其特性是耐旱、抗風(fēng)沙，可以在鹽堿化土地上生存，因此被廣泛用于水土保持。中國西北部大量種植沙棘，用于沙漠綠化。

沙棘營養(yǎng)豐富，多種維生素、黃酮類化合物、三萜類化合物、油和脂肪酸、酚類、揮發(fā)油類、微量元素、磷脂類、5-羥色胺等活性物質(zhì)和人體所需的各種氨基酸和蛋白質(zhì)。

沙棘種籽常用來榨油制成沙棘油，沙棘油中含有206種對人體有益的活性物質(zhì)，其中有46種生物活性物質(zhì)，含有大量的維生素E、維生素A、黃酮等。榨油后會產(chǎn)生大量的沙棘籽粕，往往會被當(dāng)作廢料丟棄，或生產(chǎn)成干粉當(dāng)作飼料，價(jià)格非常低廉。倘若能更多的開發(fā)出沙棘籽粕的利用價(jià)值，將具有極大的經(jīng)濟(jì)意義。

另外，沙棘中含有的豐富活性物質(zhì)，仍有許多未被分離、鑒定，若能對沙棘中新的化學(xué)成分及其藥理作用進(jìn)行更加深入、細(xì)微的研究與活性機(jī)制探討，則有望開發(fā)出更多可治療疾病且安全有效的天然植物來源藥物。

發(fā)明內(nèi)容

目前，許多藥物在治療過程中會帶來心肌毒性的副作用，尤其是在惡性腫瘤的化學(xué)療法中，所使用的細(xì)胞抑制劑會引起嚴(yán)重的心臟毒性，對患者的預(yù)后和康復(fù)產(chǎn)生了不良影響。

據(jù)報(bào)道，蒽環(huán)類藥物普遍具有心臟毒性，此類藥物由于具有較好的抗腫瘤活性，在臨床中被廣泛應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物包括多柔比星、柔紅霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星和米托蒽醌等，其中多柔比星(曾用名阿霉素)是臨床上常用的廣譜抗腫瘤藥物之一，在治療惡性腫瘤方面都取得了很好的療效，自60年代初以來被廣泛地應(yīng)用于實(shí)體瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌等腫瘤治療，對心肌組織具有較高親和力，其抗腫瘤的主要作用機(jī)制是其蒽環(huán)平面可以直接嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成既抑制DNA的合成又抑制RNA的合成，因此對細(xì)胞周期各階段均有作用，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，但它的蓄積和劑量依賴性的心肌細(xì)胞毒性是從藥物研發(fā)到臨床用途以來一直困擾腫瘤治療實(shí)踐的主要問題，表現(xiàn)在其治療劑量大于550mg/m²時(shí)誘發(fā)充血性心力衰竭發(fā)病率高達(dá)11％～30％，而致死率高達(dá)50％～60％。阿霉素所致心肌病的機(jī)制并不同于其抗腫瘤的作用機(jī)制，但其確切機(jī)制至今仍不完全明了。然而，許多研究表明阿霉素可致心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激、鈣超載、線粒體損傷，抑制心肌細(xì)胞特異性基因表達(dá)等，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、壞死、心肌纖維化，降低心肌收縮力，并最終導(dǎo)致心室重塑和充血性心力衰竭。

因此，開發(fā)能夠減少心臟毒性物質(zhì)對心臟的損傷、抗心臟毒性的物質(zhì)具有重要的意義。

針對上述問題，本發(fā)明提供從沙棘籽粕中提取得到的生物堿天然化合物Ⅰ(4-[(E)-p-coumaroylamino]butan-1-ol)在制備治療和/或預(yù)防心臟損傷的產(chǎn)品中的用途，所述化合物Ⅰ能夠用于預(yù)防和/或治療心臟損傷，通過下調(diào)p-JNK和/或Cleaved-Caspase-3的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)抑制蒽環(huán)類藥物DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，緩解心肌細(xì)胞毒性作用，從而實(shí)現(xiàn)預(yù)防和/或治療心肌細(xì)胞毒性的效果，可用于制備預(yù)防和/或治療心肌損傷相關(guān)疾病的產(chǎn)品。

本發(fā)明提供的生物堿化合物Ⅰ在制備預(yù)防和/或治療心臟損傷的產(chǎn)品中的用途，所述化合物Ⅰ的結(jié)構(gòu)式如下：

進(jìn)一步地，所述心臟損傷選自心肌毒性和/或心肌細(xì)胞凋亡。