[發明專利]一種泮托拉唑二聚物的化學合成方法

在審

• 申請號: 202110333577.4
• 申請日: 2021-03-29
• 公開（公告）號: CN113072539A
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 田單;楊開勇
• 申請（專利權）人: 四川摩爾生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 成都正華專利代理事務所(普通合伙) 51229
• 代理人: 郭艷艷

本發明公開了一種泮托拉唑二聚物的化學合成方法。本發明的方法從3?(二氟甲氧基)硝基苯出發，經過8步反應得到泮托拉唑二聚物，合成操作簡單，經濟環保，總收率高，可為泮托拉唑的質量控制提供合格、廉價、易得的對照品。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種泮托拉唑二聚物的化學合成方法。

背景技術

泮托拉唑鈉為一種抗酸及抗潰瘍藥，目前有注射液和腸溶片上市，與其它抗菌藥物(克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑)伍用能夠根除幽門螺桿菌感染，對十二指腸潰瘍，胃潰瘍，中、重度反流性食管炎也有很好的治療效果，還可用于預防大手術或嚴重外傷引起的應激性潰瘍。

在制備泮托拉唑類產品時，需要泮托拉唑二聚物作為標準品對照，但是該產品合成難度高，主要依靠進口，價格昂貴(10mg/3500美金以上)，給國內相關藥品生產企業帶來了不便。因此，開發一種泮托拉唑二聚物的合成方法很有必要。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供一種泮托拉唑二聚物的化學合成方法，以解決泮托拉唑二聚物難以獲得的問題。

為了達到上述目的，本發明所采用的技術方案是：提供一種泮托拉唑二聚物的化學合成方法，包括以下步驟：

S1：將3-(二氟甲氧基)硝基苯和鋅粉按1:1～3的質量比共溶于溶劑中，再加入堿，然后升溫至80～100℃，保溫反應10～20h，隨后向反應體系中加入濃鹽酸，于80～100℃下反應40～60h，得產物M1；

S2：將M1溶于乙酸酐和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，于20～40℃下反應2～5h，得產物M2；

S3：將M2溶于乙酸酐中，再加入濃硝酸，于20～30℃下反應1～5h，得產物M3；

S4：將M3溶于溶劑中，再加入濃鹽酸，于80～100℃下反應10～20h，得產物M4；

S5：將M4溶于溶劑中，再加入催化劑，通氫氣反應5～20h，得產物M5，催化劑為10％鈀碳、5％鈀碳、雷尼鎳或鉑碳；

S6：將M5溶于堿和有機溶劑的混合溶液中，再加入二硫化碳，于70～90℃下回流反應5～10h，得產物M6；

S7：將M6溶于堿和有機溶劑的混合溶液中，加入如式I所示的化合物，于40～60℃下反應5～10h，得產物M7；

S8：將M7溶于有機溶劑中，再加入間氯過氧苯甲酸，于-40℃～-10℃下反應1～５h，即得。

在上述技術方案的基礎上，本發明還可以做如下改進。

進一步，S1中堿為氫氧化鈉，其與3-(二氟甲氧基)硝基苯的質量比為2～2.5:1；S6和S7中堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉，S6中堿與M5的質量之比為1.5～3:1，S7中堿與M6的質量之比為1.5～3:1。

進一步，S2中M1溶于乙酸酐和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液后，混合體系中M1與乙酸酐的質量比為1:0.5～2。

進一步，乙酸酐和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中乙酸酐與N,N-二甲基甲酰胺的體積比為1:1～5。

進一步，S3中所加入的濃硝酸與M2的質量比為0.5～1:1。

進一步，S4中所加入的濃鹽酸與M3的質量比為2～5:1。

進一步，S6中所加入的如式I所示的化合物與M6的質量比為0.5～2:1。

進一步，S7中所加入的二硫化碳與M5的質量比為2～10:1

進一步，S8中所加入的間氯過氧苯甲酸與M7的質量比為0.4～1:1。